| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Edoxaban is being investigated for use in pediatric patients who may require anticoagulation therapy. |
| Edoxobán está siendo investigado para el uso en pacientes pediaátricos los cuales requieren de terapia anticoagulante. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A study of Edoxaban in children. |
| Estudio de Edoxobán en niños. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010495 |
| E.1.2 | Term | Congenital heart disease NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057396 |
| E.1.2 | Term | Thrombophilia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the PK of Edoxaban in pediatric patients following oral single-dose administration. |
| ? Caracterizar la FC de edoxabán en pacientes pediátricos tras la administración de una dosis única por vía oral |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the PD effects of edoxaban in pediatric patients following single-dose oral administration
- To evaluate the safety and tolerability of single-dose oral administration of edoxaban in pediatric patients
- To assess metabolite exposure (D21-2393, D21-3231, D21-1402, and D21-2135) in pediatric patients
- To evaluate the palatability (bitterness, sweetness, and overall taste or aroma) of the liquid oral suspension of edoxaban |
? Evaluar los efectos FD de edoxabán en pacientes pediátricos tras la administración de una dosis única por vía oral.
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la administración de dosis únicas por vía oral de edoxabán a pacientes pediátricos.
? Evaluar la exposición a los metabolitos (D21-2393, D21-3231, D21-1402 y D21-2135) en pacientes pediátricos.
? Evaluar la palatabilidad (amargura, dulzura y sabor o aroma generales) de la suspensión líquida oral de edoxabán. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to provide written informed assents (patients, when applicable) and ICFs (signed by parent/legal guardian) prior to participating in the study
2. Male or female patients 0 to < 18 years of age on the day of dosing
3. Patients 2 to < 18 years of age must have a body mass index (BMI) between the 5th and 95th percentile based on the 2000 CDC Growth Charts7 (the maximum number of patients in each dose group that have a BMI between 85th and 95th percentile should not be more than 2 patients). Patients < 2 years of age must have a body weight between the 5th and 90th percentile based on the 2000 CDC Growth Charts7
4. Female patients who have had menarche must test negative for pregnancy at screening and check-in
5. Female patients who have had menarche and are sexually active must use an acceptable contraception method for at least 30 days prior to edoxaban dose
6. Patients/Legal guardian(s) must agree to food and drug restrictions during the study
7. Patients must agree to abstain from the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (such as ibuprofen), and antiplatelet and anticoagulant agents (except for low-dose aspirin) from 24 hours prior to edoxaban dose until after the last PK sample is collected
8. Patients on low-dose aspirin treatment (1 to 5 mg/kg/day, maximum of 100 mg/day) with an interruption of aspirin 24 hours prior to edoxaban dose and resuming 24 hours after edoxaban dose are permitted to participate in the study per the Investigator?s judgment that this does not place the patients at risk
9. Patients must agree to abstain from CYP3A4 inhibitors/inducers and P-gp inhibitors/inducers for 14 days prior to the edoxaban dose to until after the last PK sample is collected (See Section 5.2)
10. Patients must agree to abstain from and/or legal guardians must agree not to give the patient cola, tea, coffee, chocolate, and other caffeinated drinks and food from 48 hours before dose administration through check-out (See Section 5.3 for a complete list)
11. Other than signs and symptoms characteristic to their disease state, patients are to be in good health as determined by the absence of clinically significant deviations from normal, with respect to medical and surgical history, physical examination, vital signs, and laboratory reports, as deemed by the Investigator and the Sponsor, prior to enrollment
12. Patients must agree to abstain from and/or legal guardians must agree not to give the patient St. John?s Wort and food/supplement and beverages containing grapefruit, grapefruit juice, and Seville oranges from 14 days before the first dose through the end of the study (See Section 5.3) |
1. Ser capaz de otorgar por escrito asentimientos informados (en el caso de los pacientes, cuando proceda) y DCI (firmado por los padres o el tutor legal) antes de participar en el estudio.
2. Pacientes de ambos sexos, de 0 a < 18 años de edad el día de la administración.
3. Los pacientes de 2 a menos de 18 años de edad deben tener un índice de masa corporal (IMC) comprendido entre los percentiles 5 y 95 de las tablas de crecimiento de los CDC estadounidenses (Centers for Disease Control and Prevention) del año 20007 (el número máximo de pacientes de cada grupo de dosis que presente un IMC entre los percentiles 85 y 95 no debe ser superior a 2 pacientes). Los pacientes menores de 2 años deben tener un peso corporal comprendido entre los percentiles 5 y 90 de las tablas de crecimiento de los CDC del año 20007.
4. Las pacientes que ya hayan tenido la primera menstruación deben dar un resultado negativo en la prueba de embarazo y las revisiones.
5. Las pacientes que ya hayan tenido la primera menstruación y sean sexualmente activas deben utilizar un método anticonceptivo aceptable durante al menos los 30 días previos a la administración de la dosis de edoxabán.
6. Los padres o los tutores legales deben aceptar las restricciones alimentarias y toxicológicas durante el estudio.
7. Los padres deben aceptar abstenerse de usar antinflamatorios no esteroideos (como el ibuprofeno) y antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes (a excepción del ácido acetilsalicílico en dosis bajas) desde las 24 horas previas a la administración de la dosis de edoxabán hasta después de la obtención de la muestra de FC.
8. Aquellos pacientes que estén recibiendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico (1-5 mg/kg/día; máximo de 100 mg/día) y que interrumpan la toma de ácido acetilsalicílico en las 24 horas previas a la administración de la dosis de edoxabán, reiniciándola a las 24 horas después de la administración de la dosis de edoxabán, pueden participar en el estudio siempre que el investigador considere que ello no supone un riesgo para el paciente.
9. Los pacientes deben aceptar abstenerse de tomar inhibidores o inductores de la CYP3A4 y la P-gp durante los 14 días previos a la administración de la dosis de edoxabán hasta después de la obtención de la última muestra de FC (véase el apartado 5.2).
10. Los pacientes deben aceptar abstenerse de tomar cola, té, café, chocolate u otras bebidas o alimentos que contengan cafeína (y/o sus tutores legales deben aceptar no dar estas bebidas o comidas a los pacientes) desde las 48 horas previas a la administración de la dosis hasta la finalización (consulte una lista completa en el apartado 5.3).
11. Aparte de los signos y los síntomas característicos de su estado patológico, antes de la inclusión y a juicio del Investigador y del Promotor, los pacientes deben gozar de un buen estado de salud, determinado mediante la ausencia de desviaciones de la normalidad clínicamente significativas, en lo referente a sus antecedentes médicos y quirúrgicos, exploración física, constantes vitales e informes de las pruebas analíticas.
12. Los pacientes deben aceptar abstenerse de tomar hierba de San Juan y alimentos, complementos y bebidas que contengan pomelo, zumo de pomelo y naranja amarga (y/o los tutores legales deben aceptar abstenerse de dárselos) desde los 14 días previos a la administración de la primera dosis hasta que finalice el estudio (véase el apartado 5.3). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History (within the last 6 months) of abnormal coagulation tests during screening, as defined by local laboratory reference ranges, which are not explained by anticoagulation therapy
2. Stroke where anticoagulant therapy is contraindicated
3. Patients with stage 2 hypertension defined as blood pressure confirmed > 99th percentile + 5 mmHg
4. Patients with renal function less than 50% of normal for age and size as determined by the National Kidney Disease Education Program version of the Schwartz formula8
5. Actively bleeding or has a high risk of bleeding
6. Has a currently active gastrointestinal ulceration or a known history of peptic ulcer or gastrointestinal bleeding (including hematemesis, melena, or rectal bleeding including bleeding from hemorrhoids) within the previous 6 months
7. Has known diabetic retinopathy
8. Has thrombocytopenia at screening (< 20 × 109/L)
9. Has had other unrelated clinically significant illness within 4 weeks prior to Day 1, predose
10. Planned invasive procedures during or within 24 hours of study drug administration
11. Patient is receiving high-dose aspirin concurrently or within 2 weeks prior to dosing
12. Use of P-gp or CYP 3A4 inhibitors or inducers within 14 days prior to the edoxaban dose and expected to continue through the study duration
13. Patients with history of major bleeding and/or neurosurgery within 6 months of dosing
14. Patients with history of major trauma or surgery within the last month
15. Patients with known malabsorption disorders (e.g., cystic fibrosis or short bowel syndrome)
16. Hepatic disease which is associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk or alanine transaminase (ALT) > 5 times the upper limit of normal (ULN) or total bilirubin > 2 times the ULN with direct bilirubin > 20% of the total
17. Patient is currently enrolled in another investigational device or drug study, or is receiving other investigational agents. Patients must have completed the prior clinical study at least 30 days prior to dosing
18. Patients of childbearing potential (post-menarche) who are sexually active and are not using approved contraception; who are pregnant (as based on test results); or are breastfeeding
19. Females with history of abnormal menses, including history of menorrhagia (heavy menstrual bleeding), metrorrhagia, or polymenorrhea
20. Patient has known sensitivity to the investigational product (IP) or any of its excipients
21. Positive drug or alcohol screen (excluding cotinine) at screening for patients 12 years of age or older, for newborns and for patients who are being breastfed
22. Patients who have received a transfusion or any blood products within 30 days prior to the first dose
23. Any major bleeding during prior anticoagulant therapy
24. Patients with any condition, that as judged by the Investigator, would place the patient at increased risk of harm if he/she participated in the study |
1. Antecedentes (en los últimos 6 meses) de resultados anómalos de la coagulación sanguínea durante el screening, tal como queda definido en los intervalos de referencia del laboratorio local, cuya explicación no sea el empleo de un tratamiento anticoagulante.
2. Ictus, para el que el uso de un tratamiento anticoagulante esté contraindicado.
3. Pacientes que padezcan una hipertensión de estadio 2, definida como una tensión arterial confirmada superior al percentil 99 + 5 mm Hg.
4. Pacientes que presenten una actividad renal inferior al 50 % de la función normal para la edad y el tamaño, determinada mediante la versión de la fórmula de Schwartz8 del Programa de Educación Nacional sobre la Enfermedad de los Riñones de EE. UU.
5. Que padezca una hemorragia activa o que presente un riego elevado de hemorragia.
6. Que padezca una ulceración gastrointestinal activa o presente antecedentes de úlcera gástrica o hemorragia gastrointestinal (incluso hematemesis, melena o rectorragia, lo que incluye los sangrados provocados por las hemorroides) en los 6 meses previos.
7. Que padezca una retinopatía diabética conocida.
8. Que padezca una trombocitopenia en el screening (< 20 × 109/l).
9. Que padezca otras enfermedades clínicamente significativas que no estén relacionadas en las 4 semanas previas al Día 1 (predosis).
10. Pacientes que tengan planificada una intervención quirúrgica invasiva durante la administración del fármaco del estudio o en las 24 horas previas.
11. El paciente está recibiendo de forma simultánea dosis elevadas de ácido acetilsalicílico o en las 2 semanas previas a la administración del medicamento.
12. Uso de inhibidores o inductores de la P-gp o la CYP3A4 en los 14 días previos a la administración de la dosis de edoxabán y esté previsto que siga tomándolos durante la duración del estudio.
13. Pacientes con antecedentes de hemorragias mayores y/o neurocirugías en los 6 meses previos a la administración del medicamento.
14. Pacientes con antecedentes de traumas o cirugía mayores en el último mes.
15. Pacientes que padezcan trastornos conocidos de malabsorción (p. ej., fibrosis quística o síndrome del intestino corto).
16. Hepatopatía relacionada con la coagulopatía que conlleve un riesgo importante de hemorragia desde el punto de vista clínico, una concentración de alanina-aminotransferasa (ALAT) > 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) o una concentración de bilirrubina total > 2 veces el LSN, con una concentración de bilirrubina directa > 20 % del total.
17. El paciente está participando actualmente en otro estudio clínico con dispositivos o fármacos o está recibiendo otros medicamentos en fase de investigación clínica. Los pacientes deben haber finalizado su participación en el estudio anterior con un mínimo de 30 días de antelación a la administración de la dosis.
18. Las pacientes en edad fértil (posmenarquia) que sean sexualmente activas y que no empleen un método anticonceptivo autorizado; las pacientes embarazadas (según los resultados del análisis); o las pacientes que estén en el período de lactancia.
19. Las mujeres que tengan antecedentes de desarreglos menstruales, incluso los antecedentes de menorragia (sangrados menstruales abundantes), metrorragia o polimenorrea.
20. Paciente que padezca una hipersensibilidad conocida al medicamento en investigación (MI) o a alguno de sus excipientes.
21. Un resultado positivo en el análisis de estupefacientes o alcohol (a excepción de la cotinina) en el screening en el caso de pacientes de 12 años de edad o en adelante, neonatos y pacientes que se encuentren en el período de lactancia.
22. Pacientes que hayan recibido una transfusión o algún hemoderivado en los 30 días previos a la administración de la primera dosis.
23. Cualquier hemorragia importante durante un tratamiento anticoagulante previo.
24. Pacientes que presenten cualquier trastorno que, a juicio del Investigador, pudiera aumentar el riesgo de lesión del paciente si este participa en el estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - The PK endpoints will include PK parameters such as apparent systemic clearance (CL/F) and apparent volume of distribution (V/F). If data permit, derived PK parameters such as AUC and metabolite/parent ratios for AUCs will also be estimated. |
| Parámetros farmacocinéticos como el aclaramiento sistémico aparente (Cl/F), el volumen de distribución aparente (V/F).Si los datos lo permiten, también se calcularán los parámetros FC derivados como el ABC y los cocientes metabolito/fármaco original de las ABC. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK:
- 0.25 to 1 hour postdose (1 sample)
- 1.5 to 3 hours postdose (1 sample)
- 3.5 to 6 hours postdose (1 sample)
- 6.5 to 8 hours postdose (1 sample)
- 8.5 to 14 hours postdose (1 sample)
- 24 to 36 hours postdose (1 sample)
- 48 to 54 hours postdose (1 sample)
For subsequent age cohorts, emerging PK concentration-time data from completing patients will be analyzed on an ongoing basis and used to refine and optimize the PK blood sampling scheme (i.e., both the number of samples and the sampling windows). |
FC:
- De 0,25 a 1 hora después de la dosis (1 muestra)
- De 1,50 a 3 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 3,50 a 6 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 6,50 a 8 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 8,50 a 14 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 24 a 36 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 48 a 54 horas después de la dosis (1 muestra)
En el caso de las cohortes etarias posteriores, los datos FC resultantes de la relación concentración/tiempo de los pacientes que hayan finalizado el estudio se analizarán periódicamente y se emplearán para definir y optimizar el programa de extracción de las muestras de sangre para los análisis de FC (es decir, tanto el número de muestras como los márgenes del muestreo). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The PD endpoints will include observed, change-from-baseline, and percent-change-from-baseline PT, aPTT, and anti-FXa.
- Safety assessments will include: AEs, physical examination findings, vital signs, standard hematology, clinical chemistry, coagulation, and urinalysis laboratory tests. Note, urinalysis will be performed with plastic bags with a sticky strip from neonates and infants with diapers.
- Palatability of the liquid formulation will be assessed using visual analog scale (VAS) scores. |
Los criterios de valoración de FD incluirán la variación observada respecto al momento basal y la variación porcentual desde el momento basal del TP, el TTPa y los anti-FXa.
- Las evaluaciones de la seguridad incluirán: AA, los hallazgos de la exploración física, las constantes vitales, el hemograma normalizado, la bioquímica clínica, la coagulación y las pruebas analíticas de orina. Debe tenerse en cuenta que en el caso de los neonatos y los lactantes que usen pañal, el análisis de orina se realizará con bolsas de plástico con tira adhesiva.
- La agradabilidad de la fórmula farmacéutica líquida se evaluará mediante puntuaciones de una escala analógica visual (EAV). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Coagulation:
- Predose (1 sample)
- 0.25 to 1 hour postdose (1 sample)
- 1.5 to 3 hours postdose (1 sample)
- 3.5 to 6 hours postdose (1 sample)
- 6.5 to 8 hours postdose (1 sample)
- 24 to 36 hours postdose (1 sample)
All other secondary endpoints - throughout the study |
Coagulación:
- Antes de la administración de la dosis (1 muestra)
- De 0,25 a 1 hora después de la dosis (1 muestra)
- De 1,50 a 3 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 3,50 a 6 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 6,50 a 8 horas después de la dosis (1 muestra)
- De 24 a 36 horas después de la dosis (1 muestra)
Todos los demás criterios de valoración secundarios: hasta el final del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Metabolite exposure, palatability |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
