| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucemia Linfocítica Crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CLL is a type of cancer that starts from cells that become certain white blood cells (called lymphocytes) in the bone marrow. The cancer cells start in the bone marrow but then go into the blood. |
| LLC es un cáncer que comienza a partir de células que se convierten en ciertos glóbulos blancos(llamados linfocitos)en la médula ósea.El cáncer comienza en la médula ósea,pero luego entra en la sangre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To establish that the combination of ublituximab + TGR-1202 is superior to the combination of obinutuzumab + chlorambucil as measured by Progression-Free Survival (PFS) in patients with CLL |
| Establecer que la combinación de ublituximab + TGR-1202 es superior a la combinación de obinutuzumab + chlorambucil, medido por la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con CLL |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To establish that the combination of ublituximab + TGR-1202 provides clinical benefit over both ublituximab alone and TGR-1202 alone
To evaluate and compare the combination of ublituximab + TGR-1202 to the combination of obinutuzumab + chlorambucil with respect to overall response rate in patients with CLL |
- Establecer que la combinación de ublituximab + TGR-1202 proporciona un beneficio clínico superior que ublituximab solo y que TGR-1202 solo
- Evaluar y comparar la combinación de ublituximab + TGR-1202 con la combinación de obinutuzumab + chlorambucil con respecto a la tasa de respuesta general en pacientes con CLL |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. B-cell CLL (treatment naïve or previously treated) that warrants treatment consistent with accepted IWCLL criteria for initiation of therapy. Any of the following conditions constitute CLL that warrants treatment:
a. Evidence of progressive marrow failure as manifested by the onset or worsening of anemia and/or thrombocytopenia, or
b. Massive (i.e., lower edge of spleen ≥ 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly, or
c. Massive (i.e., ≥ 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy, or
d. Progressive lymphocytosis in the absence of infection, with an increase in blood absolute lymphocyte count (ALC) >50% over a 2-month period or lymphocyte doubling time of <6 months (as long as initial ALC was ≥30,000/L), or
e. Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy, or
f. Constitutional symptoms, defined as any one or more of the following disease-related symptoms or signs occurring in the absence of evidence of infection:
i. Unintentional weight loss of ≥10% within the previous 6 months, or
ii. Significant fatigue (≥ Grade 2), or
iii. Fevers >100.5°F or 38.0°C for ≥2 weeks, or
iv. Night sweats for >1 month.
2. Adequate organ system function, defined as follows:
a. Absolute neutrophil count (ANC) > 1,000 / platelet count > 50,000.
b. Total bilirubin ≤1.5 times the upper limit of normal (ULN)
c. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 x ULN if no liver involvement or ≤5 x the ULN if known liver involvement
d. Calculated creatinine clearance >30 mL/min (as calculated by the Cockcroft-Gault formula)
3. Presence of measurable lymphadenopathy, defined as the presence of > 1 nodal lesion that measures > 2.0 cm in a the longest diameter (LD) and > 1.0 cm in the longest perpendicular diameter (LPD) as assessed by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI)
4. ECOG performance status ≤ 2
5. Male or female ≥ 18 years of age
6. Ability to swallow and retain oral medication
7. Female patients who are not of child-bearing potential (see Appendix B- Contraceptive Guidelines and Pregnancy), and female patients of child-bearing potential who have a negative serum pregnancy test within 3 days prior to Cycle 1, Day 1. Female patients of child-bearing potential, and male partners must consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the study period and for 30 days after the last dose of either study drug.
8. Willingness and ability to comply with trial and follow-up procedures, and give written informed consent |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión que se indican a continuación para ser aptos para participar en este estudio: 1. CLL de linfocitos B (sin tratamiento previo o previamente tratada) que justifique el tratamiento en congruencia con los criterios aceptados del taller internacional sobre la leucemia
linfocítica crónica (iwCLL, por sus siglas en inglés) (Hallek 2008) para el inicio del tratamiento. Cualquiera de las siguientes condiciones constituye una CLL que justifica el tratamiento: a. Indicios de insuficiencia de médula ósea progresiva, manifestada por el inicio o el empeoramiento de la anemia y/o trombocitopenia. b.
Esplenomegalia masiva (es decir, borde inferior del bazo # 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática. c. Linfadenopatía masiva (es decir, # 10 cm en el diámetro más largo), progresiva o sintomática. d. Linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un aumento del recuento absoluto de
linfocitos (RAL) >50 % en un periodo de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses (siempre que el RAL inicial fuera # 30 000/l). e. Anemia autoinmunitaria y/o trombocitopenia que no responde bien a los corticosteroides o a otro tratamiento habitual. f. Síntomas constitutivos, definidos como uno o más de
los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad que se den en ausencia de indicios de infección: i. Pérdida de peso no intencionada # 10 % en los últimos 6 meses. ii. Fatiga significativa (Grado 2). iii. Fiebres > 100,5 °F o 38,0 °C durante # 2 semanas. iv. Sudores nocturnos durante > 1 mes. 2. Función adecuada del sistema orgánico, definida como: a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/recuento de plaquetas > 50 000. b. Bilirrubina total # 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) c. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) # 2,5 x LSN si no hay implicación hepática o # 5 x el LSN si hay una implicación hepática. d. Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min.
(según la fórmula de Cockcroft-Gault). 3. Presencia de linfadenopatía mensurable, definida como la presencia de > 1 lesión ganglionar que mida > 2,0 cm en su diámetro más largo (DL) y > 1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo (DPL) según evaluación por la imagen de tomografía axial computarizada (TAC) o
resonancia magnética (RM). 4. Estado funcional según ECOG # 2. 5. Hombre o mujer # 18 años de edad. 6. Capacidad para tragar y retener la medicación oral. 7. Pacientes mujeres que no estén en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de los 3 días previos al día 1 del ciclo 1. Las pacientes mujeres en edad fértil y sus compañeros varones deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico durante todo el periodo del estudio y durante 30 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio 8. Voluntad y capacidad de cumplir con los procedimientos del ensayo y de seguimiento, y para dar el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients receiving cancer therapy (i.e., chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, surgery and/or tumor embolization) or any investigational drug within 21 days of randomization (contact sponsor for < 21 day washout period requests)
a. Corticosteroid therapy started at least 7 days prior to study entry (prednisone ≤10 mg daily or equivalent) is allowed as clinically warranted. Topical or inhaled corticosteroids are permitted.
2. Autologous hematologic stem cell transplant within 3 months of study entry. Prior Allogeneic hematologic stem cell transplant is excluded.
3. Evidence of chronic active Hepatitis B (HBV, not including patients with prior hepatitis B vaccination; or positive serum Hepatitis B antibody) or chronic active Hepatitis C infection (HCV), cytomegalovirus (CMV), or known history of HIV. If HBc antibody, HCV antibody or CMV is positive the subject must be evaluated for the presence of HBV, HCV, or CMV by DNA (PCR).
4. Known histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (i.e. Richter’s transformation)
5. Prior exposure to idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), ACP-319, or any drug that specifically inhibits phosphoinositide-3-kinase (PI3K)
6. Patients who have received prior therapy with obinutuzumab.Patients who are refractory to prior chlorambucil.(defined as disease progression while receiving or within 6 months of completion of a chlorambucil based regimen).
7. Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal or viral infection, except localized fungal infections of skin or nails. NOTE: Patients may be receiving prophylactic antiviral or antibacterial therapies at investigator discretion. Use of anti-pneumocystis and antiviral prophylaxis is required for patients on TGR-1202 arms.
8. Live virus vaccines prior to or during obinutuzumab or ublituximab therapy.
9. Any severe and/or uncontrolled medical conditions or other conditions that could affect their participation in the study such as:
a. Symptomatic, or history of documented congestive heart failure (NY Heart Association functional classification III-IV [Appendix C – NYHA Classifications )
b. Myocardial infarction within 6 months of randomization
c. QTcF >470 msec
d. Angina not well-controlled by medication
e. Poorly controlled or clinically significant atherosclerotic vascular disease including cerebrovascular accident (CVA), transient ischemic attack (TIA), angioplasty, cardiac/vascular stenting within 6 months of randomization.
10. Malignancy within 3 years of study enrollment except for adequately treated basal, squamous cell carcinoma or non-melanomatous skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, superficial bladder cancer not treated with intravesical chemotherapy or BCG within 6 months, localized prostate cancer and PSA <1.0 mg/dL on 2 consecutive measurements at least 3 months apart with the most recent one being within 4 weeks of study entry.
11. Women who are pregnant or lactating. |
1. Pacientes que reciben tratamiento anticancerígeno (esto es, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral) o cualquier fármaco en investigación en los 21 días previos a la autorización (contacte con el promotor para solicitar periodos de reposo farmacológico < 21 días) a. El inicio de un tratamiento con corticosteroides al menos 7 días antes de la entrada en el estudio (prednisona # 10 mg al día o equivalente) está permitido si está justificado clínicamente. Están permitidos los corticosteroides tópicos o inhalados. 2. Autotrasplante de células madre
sanguíneas en los 3 meses previos a la entrada en el estudio. Se excluye el alotrasplante de células madre sanguíneas. 3. Indicios de infección por hepatitis B activa crónica (VHB, sin incluir los pacientes vacunados previamente contra la hepatitis B; o positivos para anticuerpos contra la hepatitis B en suero) o por hepatitis C activa crónica (VHC), citomegalovirus, o antecedentes conocidos de VIH. Si da positivo para anticuerpos frente a HBc, anticuerpos contra el VHC o el CMV, se debe evaluar en el sujeto la presencia de VHB, VHC o CMV mediante el ADN (RCP). Véase el Apéndice D. 4. Transformación histológica conocida de la CLL a un linfoma agresivo (esto es, síndrome de Richter). 5. Exposición previa a idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), ACP-319 o cualquier fármaco que inhiba de forma específica la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). 6. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con obinutuzumab. Pacientes que son resistentes a tratamiento previo con chlorambucil.(definido como progresión de la enfermedad mientras recibe o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de un tratamiento basado en clorambucil). 7. Indicios de infección vírica, micótica o bacteriana sistémica continuada, excepto infecciones micóticas localizadas de la piel o las uñas. NOTA: los pacientes pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos antivíricos o antibióticos, a discreción del investigador. El uso de un tratamiento profiláctico anti-Pneumocystis y antivírico es necesario para los pacientes de los grupos TGR-1202. 8. Vacunas con virus vivos antes o durante el tratamiento con obinutuzumab o ublituximab. 9. Cualquier afección médica grave y/o no controlada u otras afecciones que pudieran afectar a su participación en el estudio, como son: a. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática o antecedentes documentados de la misma (clasificación funcional de la NY Heart Association III-IV) B. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización C. QTcF > 470 ms D. Angina mal controlada por la medicación E. Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa incluido el accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico accidente isquémico transitorio (AIT), angioplastia, endoprótesis cardíaca/vascular en los 6 meses previos a la
aleatorización 10. Neoplasia maligna en los 3 años previos a la inclusión en el estudio, excepto carcinoma espinocelular, basocelular o cáncer de piel no melanoma debidamente tratados, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial no tratado con quimioterapia intravesical ni BCG en los 6 meses previos, cáncer de próstata localizado y PSA < 1,0 mg/dl en 2 mediciones consecutivas con al menos 3 meses de separación, siendo el más reciente en las 4 semanas antes de la entrada en el estudio. 11. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS)
PFS is defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause.
Definitive disease progression based on standard criteria (Hallek et al. 2008) and occurring for any reason (i.e., increasing lymphadenopathy, organomegaly or bone marrow involvement; decreasing platelet count, hemoglobin, or neutrophil count; or worsening of disease-related symptoms) other than lymphocytosis.
Overall response rate (ORR)
ORR is defined as sum of CR and PR rates.
Complete Response (CR) Rate
CR rate is defined as the proportion of patients who achieve a CR.
Minimal Residual Disease (MRD) Negativity Rate
MRD negativity rate is defined as the proportion of patients who are MRD negative.
Duration of response (DOR)
DOR is defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. |
Supervivencia sin progresión (SSP) La SSP se define como el intervalo desde la aleatorización hasta lo que suceda antes: la primera documentación de la progresión de la enfermedad definitiva o la muerte por cualquier causa. Progresión de la enfermedad definitiva basada en los criterios estándar (Hallek et al. 2008) y
que se dé por cualquier motivo (es decir, linfadenopatía creciente, organomegalia o implicación de la médula ósea; descensos en el recuento de plaquetas, hemoglobina o recuento de neutrófilos; o empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad) distintos a la linfocitosis Tasa de respuesta global (TRG) La TRG se define como la suma de las tasas de RC y RP. Tasa de respuesta completa (RC) La tasa de RC se define como la proporción de pacientes que logran una RC. Tasa de negatividad de enfermedad mínima residual (EMR) La
tasa de negatividad de EMR se define como la proporción de pacientes que tienen una ET negativa. Duración de la respuesta (DR) La DR se define como el intervalo desde la primera documentación de la RC o la RP hasta lo que suceda antes: primera documentación de la progresión de la enfermedad definitiva o la muerte por
cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each primary end points will be evaluated every three months |
| Cada criterio de valoración primario se evaluará cada 3 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy will be evaluated every three months |
| La eficacia se evaluará cada 3 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Las decisiones clínicas y estadísticas se hacen de manera tratamiento ciego |
| clinical and statistical decisions are made in a treatment blinded manner. |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Obinutuzumab + Chlorambucil |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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