Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized Study to Assess the Efficacy and Safety of Ublituximab in Combination with TGR-1202 (Umbralisib) Compared to Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
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Summary
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EudraCT number |
2015-005758-36 |
Trial protocol |
PL BG ES GB IT |
Global end of trial date |
22 Feb 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Mar 2024
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First version publication date |
20 Mar 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
UTX-TGR-304
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02612311 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
TG Therapeutics
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Sponsor organisation address |
2 Gansevoort Street, 9 Floor, New York, United States, 10014
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Public contact |
Izabela Kozdraś-Urbanek, Brillance Sp. z o.o., +48 668 166 876, clinicalsupport@tgtxinc.com
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Scientific contact |
Izabela Kozdraś-Urbanek, Brillance Sp. z o.o., 8775758489 668 166 876, clinicalsupport@tgtxinc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Feb 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Feb 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
22 Feb 2023
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To establish that the combination of ublituximab + umbralisib is superior to the combination of obinutuzumab + chlorambucil as measured by Progression-Free Survival (PFS) in subjects with CLL
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the protocol and consensus ethical principles originating in or derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all ICH GCP Guidelines. The Investigator or his/her representative explained the nature of the study to the subject or his/her legally authorized representative and answered all questions regarding the study. Subjects and/or their legally authorized representative were informed that their participation was voluntary. Subjects or their legally authorized representative were required to sign a statement of informed consent that met the requirements of 21 CFR 50, local regulations, ICH guidelines, HIPAA requirements, where applicable, and the IRB/IEC or study center. Investigative sites were instructed to obtain written informed consent before the subject was enrolled in the study and document the date the written consent was obtained. The authorized person obtaining the informed consent was also instructed to sign the ICF.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Nov 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 397
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 126
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 12
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Worldwide total number of subjects |
603
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EEA total number of subjects |
139
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
234
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From 65 to 84 years |
349
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85 years and over |
20
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 603 subjects were enrolled randomised and treated in the study. Of which, none of the subjects completed the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects took part in the study at multiple investigative sites in the United States, Israel, Italy, Poland, Russian Federation, Spain and the United Kingdom from 19 November 2015 to 22 February 2023. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Ublituximab + Umbralisib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received ublituximab, 150 milligrams (mg), intravenously (IV), on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, along with umbralisib, 800 mg, orally, once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ublituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TG-1101
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ublituximab, 900 mg, was administered as IV infusion
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Investigational medicinal product name |
Umbralisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TGR-1202
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Umbralisib, 800 mg, tablet was administered orally
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Arm title
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Arm B: Obinutuzumab + Chlorambucil | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Obinutuzumab 100 mg, IV on Day 1, 900 mg on Day 2, followed by 1000 mg on Days 8 and 15 of cycle 1 (cycle length = 28 days), Day 1 of Cycle 2-6 along with Chlorambucil 0.5 milligram per kilogram (mg/kg) tablet orally on Days 1 and 15 once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GAZYVA
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Obinutuzumab, 100 mg, was administered as IV infusion
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Investigational medicinal product name |
Chlorambucil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Leukeran
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Chlorambucil, 0.5 mg/kg, tablet was administered orally
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Arm title
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Arm C: Ublituximab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received ublituximab, 150 mg, IV, on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ublituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TG-1101
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ublituximab, 900 mg, was administered as IV infusion
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Arm title
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Arm D: Umbralisib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received umbralisib, 800 mg tablets, orally, once daily during each cycle (cycle length= 28 days) until removal from study or up to 87 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Umbralisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TGR-1202
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Umbralisib, 800 mg, tablet was administered orally
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Ublituximab + Umbralisib
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Reporting group description |
Subjects received ublituximab, 150 milligrams (mg), intravenously (IV), on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, along with umbralisib, 800 mg, orally, once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Obinutuzumab + Chlorambucil
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Reporting group description |
Subjects received Obinutuzumab 100 mg, IV on Day 1, 900 mg on Day 2, followed by 1000 mg on Days 8 and 15 of cycle 1 (cycle length = 28 days), Day 1 of Cycle 2-6 along with Chlorambucil 0.5 milligram per kilogram (mg/kg) tablet orally on Days 1 and 15 once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: Ublituximab
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Reporting group description |
Subjects received ublituximab, 150 mg, IV, on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm D: Umbralisib
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Reporting group description |
Subjects received umbralisib, 800 mg tablets, orally, once daily during each cycle (cycle length= 28 days) until removal from study or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Ublituximab + Umbralisib
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Reporting group description |
Subjects received ublituximab, 150 milligrams (mg), intravenously (IV), on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, along with umbralisib, 800 mg, orally, once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||
Reporting group title |
Arm B: Obinutuzumab + Chlorambucil
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Reporting group description |
Subjects received Obinutuzumab 100 mg, IV on Day 1, 900 mg on Day 2, followed by 1000 mg on Days 8 and 15 of cycle 1 (cycle length = 28 days), Day 1 of Cycle 2-6 along with Chlorambucil 0.5 milligram per kilogram (mg/kg) tablet orally on Days 1 and 15 once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||
Reporting group title |
Arm C: Ublituximab
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Reporting group description |
Subjects received ublituximab, 150 mg, IV, on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||
Reporting group title |
Arm D: Umbralisib
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Reporting group description |
Subjects received umbralisib, 800 mg tablets, orally, once daily during each cycle (cycle length= 28 days) until removal from study or up to 87 months. | ||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) Per International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) Criteria [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the interval from enrollment to the earlier of the first documentation of definitive disease progression (PD) or death from any cause. PD was appearance of new nodes >1.5 centimetres (cm) in the longest diameter (LD) and >1.0 in longest perpendicular diameter (LPD), new or recurrent hepatomegaly or splenomegaly, new or reappearance of an unequivocal extra-nodal lesion, ≥50% increase from the nadir in the sum of products of diameters (SPD) of target lesions, ≥50% increase in the LD of an individual node or extra-nodal mass, splenic/hepatic enlargement of ≥50% from nadir, unequivocal increase in the size of non-target disease, transformation to a more aggressive histology, decrease in platelet count or Hgb, >50% decrease from the highest on-study platelet count, >20 grams per Liter (g/L) decrease from the highest on-study hemoglobin (Hgb).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 87 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was conducted for the end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) Per iwCLL Criteria | ||||||||||||||||||||
End point description |
ORR=percent of subjects who achieve CR, CR with incomplete marrow recovery (CRi), partial response (PR) or nodular PR (nPR).CR: No evidence of new disease; Absolute lymphocyte count(ALC)<4x10^9/liter(L);Regression of all target nodal masses to ≤1.5cm in LD;Normal spleen,liver size;Regression to normal of all nodal non-target disease and disappearance of all detectable;Non-nodal,non-target disease;Morphologically negative bone marrow;No lymphoid nodules;ANC >1.5x10^9/L,platelets≥100x10^9/L,Hgb≥110 g/L.PR:No evidence of new disease; Response in 2 of following if abnormal at baseline: ALC<4x10^9/L or ≥50% decrease from baseline in sum of products of target nodal lesions;splenomegaly; hepatomegaly;≥50% decrease from baseline in CLL marrow infiltrate/B-lymphoid nodules;response in any 1: ANC>1.5x10^9/L platelets>100x10^9/L,Hgb>110g/L or ≥50% increase over baseline in any of these.CRi: for CR except with ANC<1000/µL and/or platelets<100. ITT population. Percentages are rounded off.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 87 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Complete Response (CR) Rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
The CR rate is defined as the percentage of subjects with a best overall response of complete response (CR) or complete response with incomplete marrow recovery (CRi). CR: No evidence of new disease; Absolute lymphocyte count(ALC)<4x10^9/L; Regression of all target nodal masses to ≤1.5 cm in LD; Normal spleen,liver size; Regression to normal of all nodal non-target disease and disappearance of all detectable; Non-nodal, non-target disease; Morphologically negative bone marrow; No lymphoid nodules; ANC>1.5x10^9/L,platelets≥100x10^9/L,hemoglobin (Hgb)≥110 g/L. CRi was as for CR except with ANC <1000/µL and/or platelets <100,000/µL. The ITT population included all randomised subjects, regardless of administration of study treatment (ublituximab, TGR-1202, obinutuzumab + chlorambucil, or ublituximab + TGR-1202). Percentages are rounded off to the nearest decimal point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 87 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the interval from the first documentation of CR, CRi, PR, or nPR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documentation of response to study treatment till disease progression/death (up to approximately 87 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects Experiencing at Least One Treatment-Emergent Adverse Event (TEAE) | |||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a subject or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product. An AE does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporarily associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. TEAE is any AE that occur after first dosing of study medication and through the end of the study or through 30 days after the last dose of study treatment, or is considered treatment-related regardless of the start date of the event, or is present before first dosing of study medication but worsens in intensity or the investigator subsequently considers treatment-related.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study treatment up to end of study (up to approximately 87 months)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Minimal Residual Disease (MRD) Negativity Rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
MRD negativity rate is defined as the percentage of subjects who are MRD negative. If a subject was determined to be MRD negative by peripheral blood, a bone marrow aspirate was obtained to assess MRD in the bone marrow. ITT population included all randomised subjects, regardless of administration of study treatment (ublituximab, TGR-1202, obinutuzumab + chlorambucil, or ublituximab + TGR-1202). Percentages are rounded off to the nearest decimal point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Cycle 6 until Cycle 15 (cycle length=28 days) up to approximately 81.5 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study treatment up to end of study (up to approximately 87 months)
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Adverse event reporting additional description |
The safety population included all randomized subjects who had received at least one dose of study treatment (ublituximab, TGR-1202, obinutuzumab + chlorambucil, or ublituximab + TGR-1202).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Arm A: Ublituximab + Umbralisib
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Reporting group description |
Subjects received ublituximab, 150 milligrams (mg), intravenously (IV), on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, along with umbralisib, 800 mg, orally, once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arm B: Obinutuzumab + Chlorambucil
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Reporting group description |
Subjects received Obinutuzumab 100 mg, IV on Day 1, 900 mg on Day 2, followed by 1000 mg on Days 8 and 15 of cycle 1 (cycle length = 28 days), Day 1 of Cycle 2-6 along with Chlorambucil 0.5 milligram per kilogram (mg/kg) tablet orally on Days 1 and 15 once daily during each cycle until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arm C: Ublituximab
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Reporting group description |
Subjects received ublituximab, 150 mg, IV, on Day 1, 750 mg on Day 2, followed by 900 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 (cycle length=28 days), Day 1 of Cycles 2-6, and once every 3 cycles thereafter, until disease progression, lack of tolerability, or until the treatment is commercially available or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arm D: Umbralisib
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Reporting group description |
Subjects received umbralisib, 800 mg tablets, orally, once daily during each cycle (cycle length= 28 days) until removal from study or up to 87 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Jun 2016 |
Version 2.0:
Subjects randomized to Arms A and D are now required to start prophylaxis treatment with pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) and
antiviral therapy within 7 days prior to randomization (Section 6.2.4), whereas this was previously at investigator discretion. The phrasing of response assessment intervals has been revised for clarity from “prior to cycles 4, 7, 10, and 13 at Weeks 12, 24, 36, 48, and every 3 cycles after,” to “after the
completion of cycles 3, 6, 9, 12, 15, 18 and every 3 cycles thereafter” and it was further clarified that subjects being followed for PFS off treatment should have evaluations done every 12 weeks. The shelf life of ublituximab has been increased to 36 months from 24 months when stored
between +2 ͦC / +8 ͦC to reflect newly available stability data on ublituximab drug product. |
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10 Apr 2017 |
Version 3.0 :
Language was inserted to support the planned interim analysis for contribution amongst the first 200 subjects and facilitate the discontinuation of Arms C and D should the interim analysis indicate these arms are to be discontinued. Overall Survival (OS) has been added to the efficacy endpoints. MRD will now be evaluated in all subjects achieving a PR or CR following the Cycle 6 response assessment as opposed to previously only in subjects achieving a CR. MRD sampling window was changed from a +/- 7 day window to +/- 14 day window. TGR-1202 dose delay/modification section was updated for non-hematologic toxicity specific for diarrhea. Ublituximab dose delay/modification section was updated for management of anaphylaxis. |
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18 Jun 2017 |
Version 3.1:
Section 6.2.3.3.1 and Section 7.3 were both updated to include information regarding a new
vial size for ublituximab. Inclusion criteria 1d – added the micro symbol “μ” as was left off in error. |
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04 Oct 2017 |
Version 4.0: Section 4 was updated to reflect the closing of Arms C and D pursuant to the pre-specified interim analysis to establish contribution, conducted by the Data Safety Monitoring Board (DSMB) in May 2017. Section 5.1.4 was updated to clarify that an additional post-baseline sparse PK sample could be collected from subjects. Updates were made throughout to include the generic name of TGR-1202: umbralisib and Minor administrative updates and typographical errors were corrected throughout. |
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20 Dec 2017 |
Version 4.1: Sections 6.3 and 7.3: Acknowledgement of the Adverse Event “Anaphylaxis” was mistakenly removed from Version 4.0 and has been re-inserted into the respected sections. |
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13 Feb 2019 |
Version 5.0: Updated response assessment guidelines to state: “During the study period, Response assessments should be obtained every 3 cycles for the first 24 cycles. After Cycle 24, evaluate for response approximately every 6 cycles unless clinically indicated sooner. Subjects followed for PFS off treatment should have response assessments done approximately every 6 months unless clinically indicated sooner. Section 5.1.1. cytomegalovirus (CMV) surveillance added for all subjects on Arms A and D every 3 months through 30 days from last dose of study drug (EOT Visit). Section 6.2.3 modified: Recommendations for antihypertensives prior to Ublituximab infusion. Window for holding antihypertensive is changed. Consider holding antihypertensives 12-24 hours prior to infusion from previously stated 24 hours. Premedication timing clarified. Section 6.2.4 was updated to remove Bactrim as a recommended pneumocystis jiroveci pneumonia (anti-PCP) prophylaxis, and additional instructions were given to switch to an alternate prophylaxis therapy, reduce dose, or discontinue prophylaxis at investigator discretion. |
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15 Mar 2020 |
Version 6.0:
Response categories of CRi (complete response with incomplete marrow recovery) and nPR
(nodular PR) were added throughout. Terminology of tumor status and tumor assessment were changed to disease assessment
throughout. Updates to the statistical analysis plan were integrated throughout, including:
a. The interim analysis for purposes of futility at 75% of target events was converted to an interim analysis of efficacy consistent with
updates to the Statistical Analysis Plan (SAP);
b. MRD negativity rate was modified to remove reference to “MRD positivity at baseline” since no baseline MRD samples are to be obtained
in the study. MRD was clarified as being assessed amongst responders only.
c. Clarification was made to specify that the primary and secondary efficacy analyses would occur in the ITT population.
d. The timing of the ORR analysis was clarified to be following a positive interim PFS analysis or, if the interim PFS analysis is negative,
following the final PFS analysis;
Section 10.9.3 was updated to fix an error in the required reporting of deaths due to disease progression on study which should NOT be reported as an adverse event. Minor administrative and editorial changes were incorporated. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to sponsor’s business decision, the clinical trial was terminated by the sponsor prematurely. As such, the study results are reflective of the data captured to the time of study termination and with limited data verification. | |||
