| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucemia Linfocitica Cronica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Leukemia |
| Leucemia cronica |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To establish that the combination of ublituximab + TGR-1202 is superior to the combination of obinutuzumab + chlorambucil as measured by
Progression-Free Survival (PFS) in patients with CLL |
| Stabilire che la combinazione di ublituximab + TGR-1202 ¿ superiore alla combinazione di obinutuzumab + clorambucile, come misurato in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), nei pazienti affetti da CLL |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To establish that the combination of ublituximab + TGR-1202 provides clinical benefit over both ublituximab alone and TGR-1202 alone
¿ To evaluate and compare the combination of ublituximab + TGR-1202 to the combination of obinutuzumab + chlorambucil with respect to overall response rate in patients with CLL.
To assess safety, tolerability and other efficacy outcomes.
¿ To determine the pharmacokinetics and any potential drug-drug interactions of ublituximab and TGR-1202 in combination. |
Stabilire che la combinazione di ublituximab + TGR-1202 offre un beneficio clinico rispetto sia a ublituximab in monoterapia che a TGR-1202 in monoterapia
¿ Valutare e confrontare la combinazione di ublituximab + TGR-1202 con la combinazione di obinutuzumab + clorambucile in relazione al tasso di risposta complessiva nei pazienti affetti da CLL.
Valutare la sicurezza, la tollerabilit¿ e altri outcome di efficacia. ¿ Determinare la farmacocinetica e qualsiasi interazione farmacologica potenziale di ublituximab e TGR-1202 in combinazione.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. B-cell CLL (treatment naïve or previously treated) that warrants treatment consistent with accepted IWCLL criteria (Hallek 2008) for
initiation of therapy. Any of the following conditions constitute CLL that warrants treatment:
a. Evidence of progressive marrow failure as manifested by the onset or
worsening of anemia and/or thrombocytopenia, or
b. Massive (i.e., lower edge of spleen = 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly, or
c. Massive (i.e., = 10 cm in the longest diameter), progressive, or
symptomatic lymphadenopathy, or
d. Progressive lymphocytosis in the absence of infection, with an
increase in blood absolute lymphocyte count (ALC) >50% over a 2-month period or lymphocyte doubling time of <6 months (as long as initial ALC was =30,000/uL), or
e. Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly
responsive to corticosteroids or other standard therapy, or
f. Constitutional symptoms, defined as any one or more of the following disease-related symptoms or signs occurring in the absence of
evidence of infection:
i. Unintentional weight loss of =10% within the previous 6
months, or
ii. Significant fatigue (= Grade 2), or
iii. Fevers >100.5°F or 38.0°C for =2 weeks, or
iv. Night sweats for >1 month.
2. Adequate organ system function, defined as follows:
a. Absolute neutrophil count (ANC) > 1,000 /mm^3 (uL) platelet count > 50,000mm^3 (uL).
b. Total bilirubin =1.5 times the upper limit of normal (ULN)
c. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase
(AST) =2.5 x ULN if no liver involvement or =5 x the ULN if known liver involvement
d. Calculated creatinine clearance >30 mL/min (as calculated by the Cockcroft-Gault formula)
3. Presence of measurable lymphadenopathy, defined as the presence of > 1 nodal lesion that measures > 2.0 cm in the longest diameter (LD) and > 1.0
cm in the longest perpendicular diameter (LPD) as assessed by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI)
4. ECOG performance status = 2
5. Male or female = 18 years of age
6. Ability to swallow and retain oral medication
7. Female patients who are not of child-bearing potential (see Appendix B-
Contraceptive Guidelines and Pregnancy), and female patients of childbearing potential who have a negative serum pregnancy test within 3 days prior to Cycle 1, Day 1. Female patients of child-bearing potential, and male partners must consent to use a medically acceptable method of
contraception throughout the study period and for 4 months after the last dose of ublituximab or TGR-1202, or 18 months after the last dose of obinutuzumab, or at least 4 weeks after the last dose of chlorambucil.
8. Willingness and ability to comply with trial and follow-up procedures, and give written informed consent |
1. CLL a cellule B (naïve al trattamento o precedentemente trattata) che
giustifichi un trattamento coerentemente ai criteri dell’International Workshop on CLL (IWCLL) (Workshop Internazionale sulla CLL) (Hallek 2008) accettati per l’avvio della terapia. Ognuna delle seguenti condizioni rappresenta una CLL che richiede un trattamento:
a. Evidenza di fallimento midollare progressivo, come evidenziato dall’insorgenza o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia, oppure
b. Splenomegalia massiva (ovvero, margine splenico inferiore =6 cm al di sotto del margine costale sinistro), progressiva o sintomatica, oppure
c. Linfoadenopatia massiva (ovvero, =10 cm nel diametro più lungo), progressiva o sintomatica, oppure
d. Linfocitosi progressiva in assenza di infezione, con aumento della conta linfocitaria assoluta (ALC) nel sangue >50% nell’arco di un periodo di 2 mesi o con tempo di raddoppiamento dei linfociti <6 mesi (a condizione che l’ALC iniziale fosse =30.000/uL), oppure
e. Anemia e/o trombocitopenia autoimmune scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altra terapia standard, oppure
f. Sintomi costituzionali, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia insorti senza evidenza di infezione:
i. Calo ponderale involontario =10% entro i 6 mesi precedenti, oppure
ii. Astenia significativa (grado =2), oppure
iii. Febbre >38,0 °C per =2 settimane, oppure
iv. Sudorazione notturna per >1 mese.
2. Funzionalità d’organo adeguata, definita come segue:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000/mm^3 (uL)/conta piastrinica >50,000/mm^3 (uL)
b. Bilirubina totale =1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
c. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =2,5
volte il limite superiore della norma in assenza di coinvolgimento epatico o =5 volte il limite superiore della norma in caso di coinvolgimento epatico noto
d. Clearance della creatinina calcolata >30 ml/min (calcolata mediante
formula di Cockcroft-Gault)
3. Linfoadenopatia misurabile, definita come presenza di >1 lesione linfonodale con diametro più lungo (LD) >2,0 cm e diametro perpendicolare
più lungo (LPD) >1,0 cm, come valutato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM)
4. Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Gruppo cooperativo orientale di oncologia) =2
5. Paziente di sesso maschile o femminile con età =18 anni
6. Capacità di deglutire e trattenere un farmaco orale
7. Pazienti di sesso femminile non in età fertile (vedere Appendice B- Linee guida per la contraccezione e la gravidanza) e pazienti di sesso femminile in età fertile che presentano un test di gravidanza sul siero negativo nei 3 giorni precedenti il Ciclo 1, Giorno 1. Le pazienti in età fertile e i partner di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per 4 mesi dopo l’ultima dose di ublituximab o TG-1202, o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, o almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di chlorambucil.
8. Disponibilità e capacità di attenersi alle procedure della sperimentazione e del follow-up e di fornire consenso informato scritto |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients receiving cancer therapy (i.e., chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, surgery and/or tumor
embolization) or any investigational drug within 21 days of randomization (contact sponsor for < 21 day washout period requests)
a. Corticosteroid therapy started at least 7 days prior to study entry
(prednisone =10 mg daily or equivalent) is allowed as clinically
warranted. Topical or inhaled corticosteroids are permitted.
2. Autologous hematologic stem cell transplant within 3 months of study entry. Prior Allogeneic hematologic stem cell transplant is excluded.
3. Evidence of chronic active Hepatitis B (HBV, not including patients with prior hepatitis B vaccination; or positive serum Hepatitis B antibody) or chronic active Hepatitis C infection (HCV), cytomegalovirus (CMV), or
known history of HIV. If HBc antibody, HCV antibody or CMV is positive the subject must be evaluated for the presence of HBV, HCV, or CMV by DNA (PCR) - See Appendix D.
4. Known histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (i.e. Richter’s transformation)
5. Prior exposure to idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), ACP-319, or any drug that specifically inhibits phosphoinositide-3-kinase (PI3K)
6. Patients who have received prior therapy with obinutuzumab. Patients who are refractory to prior chlorambucil (defined as disease progression
while receiving or within 6 months of completion of a chlorambucil based regimen).
7. Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal or viral infection, except
localized fungal infections of skin or nails. NOTE: Patients may be
receiving prophylactic antiviral or antibacterial therapies at investigator discretion. Use of anti-pneumocystis and antiviral prophylaxis is required for patients on TGR-1202 arms.
8. Live virus vaccines prior to or during obinutuzumab or ublituximab
therapy.
9. History of anaphylaxis (excluding infusion related reactions) in association with previous anti-CD20 administration
10. Any severe and/or uncontrolled medical conditions or other conditions that could affect their participation in the study such as:
a. Symptomatic, or history of documented congestive heart failure (NY
Heart Association functional classification III-IV [see Appendix C – NYHA Classifications])
b. Myocardial infarction within 6 months of randomization
c. QTcF >470 msec
d. Angina not well-controlled by medication
e. Poorly controlled or clinically significant atherosclerotic vascular
disease including cerebrovascular accident (CVA), transient ischemic attack (TIA), angioplasty, cardiac/vascular stenting within 6 months of randomization.
11. Malignancy within 3 years of study enrollment except for adequately treated basal, squamous cell carcinoma or non-melanomatous skin cancer,
carcinoma in situ of the cervix, superficial bladder cancer not treated with intravesical chemotherapy or BCG within 6 months, localized prostate
cancer and PSA <1.0 mg/dL on 2 consecutive measurements at least 3 months apart with the most recent one being within 4 weeks of study
entry.
12. Women who are pregnant or lactating. |
1. Pazienti in trattamento con una terapia antitumorale (ovvero, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione tumorale) o con qualsiasi farmaco sperimentale nei 21 giorni precedenti la randomizzazione (contattare lo sponsor per richieste di un periodo di washout <21 giorni)
a. La terapia corticosteroidea avviata almeno 7 giorni prima dell’ingresso nello studio (prednisone =10 mg al giorno o equivalente) è consentita ove ritenuto clinicamente necessario. Sono ammessi corticosteroidi topici o inalatori.
2. Trapianto autologo di cellule staminali ematologiche nei 3 mesi precedenti l’ingresso nello studio. Sono esclusi i pazienti sottoposti a precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche.
3. Evidenza di infezione cronica in fase attiva da virus dell’epatite B (HBV, non includendo i pazienti con precedente vaccinazione anti-epatite B o con positività degli anticorpi anti-epatite B nel siero) o di infezione cronica in fase attiva da virus dell’epatite C (HCV) o di infezione da citomegalovirus (CMV), oppure anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). In caso di positività degli anticorpi anti-HBc, anti-HCV o anti-CMV, il soggetto dovrà essere valutato per la presenza di HBV, HCV o CMV mediante rilevazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) (reazione a catena della polimerasi [PCR]); vedere Appendice D.
4. Trasformazione istologica nota da CLL a linfoma aggressivo (ovvero, trasformazione di Richter)
5. Pregressa esposizione a idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), ACP-319 o a qualsiasi farmaco che inibisca in modo specifico la fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K)
6. Precedente terapia con obinutuzumab. Refrattarietà a precedente terapia con clorambucile.
7. Evidenza di infezione sistemica in corso di natura batterica, fungina o virale, eccetto infezioni fungine localizzate della cute o delle unghie. NOTA: i pazienti possono ricevere terapie antivirali o antibatteriche a scopo profilattico a discrezione dello sperimentatore. Per i pazienti nei bracci con TGR-1202 è richiesto l’uso di una profilassi anti-pneumocisti e antivirale.
8. Vaccini virali vivi prima di o durante la terapia con obinutuzumab o ublituximab.
9. Precedente storia di anafilassi (escluse reazioni legate all'infusione) in associazione con precedente somministrazione di anti-CD20
10. Qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata o altre condizioni che potrebbero influire sulla partecipazione allo studio, quali ad esempio:
a. Sintomi o anamnesi documentata di scompenso cardiaco congestizio
(classe III-IV secondo la classificazione funzionale della NY Heart
Association [Associazione dei cardiologi di New York] [vedere– Classificazione NYHA])
b. Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
c. QTcF >470 msec
d. Angina non ben controllata dalla terapia farmacologica
e. Vasculopatia aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente
significativa, tra cui accidente cerebrovascolare (ACV), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stent cardiaco/vascolare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
11. Neoplasia maligna nei 3 anni precedenti l’arruolamento nello studio, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo basocellulare, squamocellulare o nonmelanoma adeguatamente trattato, il carcinoma in situ della cervice, il
tumore vescicale superficiale non trattato con chemioterapia intravescicale
o BCG nei 6 mesi precedenti, tumore prostatico localizzato e antigene prostatico specifico (PSA) <1,0 mg/dl in 2 misurazioni consecutive eseguite
a distanza di almeno 3 mesi l’una dall’altra, con la più recente risalente alle 4 settimane precedenti l’ingresso nello studio.
12. Donne in gravidanza o allattamento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) PFS is defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. Definitive disease progression based on standard criteria (Hallek et al. 2008) and occurring for any reason (i.e., increasing lymphadenopathy, organomegaly or bone marrow involvement; decreasing platelet count, hemoglobin, or neutrophil count; or worsening of disease-related symptoms) other than lymphocytosis. Overall response rate (ORR) ORR is defined as sum of CR and PR rates. Complete Response (CR) Rate CR rate is defined as the proportion of patients who achieve a CR. Minimal Residual Disease (MRD) Negativity Rate MRD negativity rate is defined as the proportion of patients who are MRD negative. Duration of response (DOR) DOR is defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) La PFS è definita come malattia definitiva o morte per qualsiasi causa. Progressione definitiva della malattia basata su criteri standard (Hallek et al., 2008) e verificatasi per qualsiasi motivo (ad es. Aumento della linfoadenopatia, organomegalia o coinvolgimento del midollo osseo, diminuzione della conta piastrinica, dell'emoglobina o della conta dei neutrofili o peggioramento dei sintomi correlati alla malattia) di linfocitosi. Il tasso di risposta generale (ORR) ORR è definito come la somma dei tassi CR e PR. Tasso di risposta completa (CR) Il tasso CR è definito come la proporzione di pazienti che ottengono un CR. Tasso di negatività della malattia residua minima (MRD) Il tasso di negatività della MRD è definito come la proporzione di pazienti con MRD negativa. Durata della risposta (DOR) DOR è definita come la prima documentazione di progressione definitiva della malattia o morte per qualsiasi causa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each primary end points will be evaluated every three months prior to 36 months and approximately every 6 months after 36 months, unless clinically indicated sooner |
| Ogni endpoint primario sarà valutato ogni tre mesi prima di 36 mesi e approssimativamente ogni 6 mesi dopo 36 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato prima |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy will be evaluated every three months and approximately every 6 months after 36 months, unless clinically indicated sooner. |
| L'efficacia sar¿ valutata ogni tre mesi e approssimativamente ogni 6 mesi dopo 36 mesi, a meno che non sia indicato clinicamente prima. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
