E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Haemophilia A without factor VIII inhibitors |
Hemofilia A sin inhibidores del Factor VIII |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Haemophilia A is a genetic deficiency of blood clotting factor VIII (FVIII), which causes increased bleeding. It is treated with frequent, intravenous FVIII infusion |
Hemofilia A es una deficiencia genética de la coagulación del Factor VIII (FVIII) de la sangre que causa un aumento del sangrado. Se trata con frecuentes e intravenosas infusiones de Factor VIII |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053753 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A without inhibitors |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
?To evaluate the efficacy of prophylactic emicizumab (1.5 mg/kg/week or 3 mg/kg/2weeks) compared with no prophylaxis in patients with haemophilia A without FVIII inhibitors on the basis of the number of bleeds over time |
-Evaluar la eficacia de la profilaxis con emicizumab en dosis de 1,5 mg/kg una vez por semana o 3 mg/kg cada dos semanas, en comparación con la ausencia de profilaxis, en pacientes con hemofilia A sin inhibidores del factor VIII basado en el número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the efficacy of prophylactic emicizumab on the basis of the number of bleeds over time compared with the patient?s historical bleed rate over the last 24 weeks prior to study entry ? To evaluate the efficacy of prophylactic emicizumab (1.5 mg/kg/week or 3 mg/kg/2weeks) on the basis of: - Joint bleeds over time - Target joint bleeds over time - Health-related quality of life (HRQoL) of patients according to Haem A QoL (aged >= 18) or Haemo-QoL-Short Form (aged 12 17) scores after 24 weeks - Health status of patients according to EuroQoL Five Dimension Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L) scores after 24 weeks ? Maintaining adequate control of bleeding in patients previously treated with factor VIII prophylaxis by evaluation of the bleed rate ? To evaluate the overall safety of prophylactic emicizumab in patients with haemophilia A without inhibitors ? To evaluate the pharmacokinetic of emicizumab |
-Evaluar la eficacia de emicizumab profilactico basado en el número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo con respecto a la frecuencia histórica de hemorragias durante las 24 semanas previas a la inclusión. -Evaluar la eficacia de la profilaxis con emicizumab (1,5 mg/kg/semana o 3 mg/kg/2 semanas) basado en: -Número de hemorragias articulares ocurridas a lo largo del tiempo -Número de hemorragias en articulaciones diana ocurridas a lo largo del tiempo -Calidad de vida relacionada con la salud obtenida en los cuestionarios Haem-A-QoL (edad ? 18 años) o Haemo-QoL-SF (entre 12 y 17 años) al cabo de 24 semanas. -Estado de salud obtenida en el cuestionario EuroQoL de cinco dimensiones y cinco niveles (EQ-5D-5L) al cabo de 24 semanas. -Control adecuado de las hemorragias, determinado mediante la frecuencia de hemorragias. -Evaluar la seguridad del tratamiento profiláctico con emicizumab en pacientes con hemofilia A sin inhibidores -Evaluar la farmacocinetica de emacizumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Aged 12 years or older at the time of informed consent - Body weight >= 40 kg at the time of screening - Diagnosis of severe congenital haemophilia A (intrinsic FVIII level < 1%) - A negative test for inhibitor (i.e., < 0.6 Bethesda units [BU]) within 8 weeks of screening - No documented inhibitor (i.e., < 0.6 BU), FVIII half-life < 6 hours, or FVIII recovery < 66% in the last 5 years - Patients who completed successful immune tolerance induction (ITI) at least 5 years before screening are eligible, provided they have had no evidence of inhibitor recurrence (permanent or temporary) as may be indicated by detection of an inhibitor, FVIII half-life < 6 hrs, or FVIII recovery < 66% since completing ITI - Documentation of the details of prophylactic or episodic FVIII treatment and of number of bleeding episodes for at least the last 24 weeks - For patients on no prophylaxis (episodic treatment) pre-study, >= 5 bleeds in the last 24 weeks prior to study entry - Patients who were on FVIII prophylaxis for at least the last 24 weeks, can be enrolled regardless of the number of bleeds during this period. FVIII prophylaxis is defined as continuous prophylaxis with a minimal regimen of 15-30 IU/kg/dose x 3/wk, or x 1-2/wk when using an extended half-life product, for at least 21 out of the preceding 24 weeks - At least 40 patients who were on FVIII prophylaxis pre-enrolment will be enrolled for minimum of 24 weeks in Study BH29768 (non-interventional) - Adequate haematologic function, defined as platelet count >= 100,000/ microliter and haemoglobin >= 8 gram/decilitre (4.97 millimoles/liter) at the time of screening - Adequate hepatic and renal function - Agreement to remain abstinent or use contraceptive methods specified in the study |
-Edad igual o superior a 12 años en el momento de la firma del consentimiento informado. -Peso ? 40 kg en el momento de la selección. -Diagnóstico de hemofilia A congénita grave (valor del FVIII de la vía intrínseca < 1%). -Resultado negativo en el análisis de inhibidores (es decir, < 0,6 UB) en las 8 semanas anteriores a la selección. -Ausencia de inhibidores documentados (es decir, < 0,6 UB), semivida del FVIII < 6 horas o recuperación de FVIII < 66% en los últimos 5 años. -Los pacientes sometidos con éxito a una inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) al menos 5 años antes de la selección podrán participar en el estudio siempre que no haya habido indicios de reaparición (permanente o transitoria) de los inhibidores, como la detección de un inhibidor, una semivida del FVIII < 6 horas o una recuperación del FVIII < 66%, desde que finalizó la ITI. -Documentación detallada del tratamiento profiláctico o a demanda con FVIII recibido y del número de episodios hemorrágicos ocurridos durante las últimas 24 semanas, como mínimo. -En los pacientes sin profilaxis (con tratamiento a demanda) antes del estudio, al menos 5 hemorragias en las 24 semanas anteriores a la inclusión en el estudio. -Los pacientes con profilaxis con FVIII durante al menos las últimas 24 semanas podrán participar con independencia del número de hemorragias ocurridas durante este período. Se define profilaxis con FVIII como la profilaxis continua con una pauta mínima de 15 a 30 UI/kg/dosis tres veces por semana, o una o dos veces por semana en caso de que se utilice un producto de semivida prolongada, durante al menos 21 de las 24 semanas precedentes. -Al menos 40 pacientes tratados con FVIII profiláctico antes de la inclusión habrán participado en el estudio BH29768 (observacional) durante un mínimo de 24 semanas. -Función hematológica adecuada, definida por un recuento de plaquetas ? 100.000/?l y un valor de hemoglobina ? 8 g/dl (4,97 mmol/l) en el momento de la selección. -Función hepática y renal adecuada -Compromiso de practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos especificados en el estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inherited or acquired bleeding disorder other than haemophilia A - Previous (in the past 12 months) or current treatment for thromboembolic disease (except previous catheter-associated thrombosis for which anti thrombotic treatment is not currently ongoing) or signs of thromboembolic disease - Other conditions (e.g., certain autoimmune diseases) that may increase risk of bleeding or thrombosis - Known human immunodeficiency virus infection with CD4 count < 200 cells/microlitre within 24 weeks prior to screening - Use of systemic immunomodulators at enrolment or planned use during the study (except anti-retroviral therapy) - Receipt of emicizumab in a prior investigational study, an investigational drug to treat or reduce the risk of haemophilic bleeds within 5 half-lives of last drug administration, and a non-haemophilia-related investigational drug concurrently, within last 30 days or 5 half-lives, whichever is shorter - Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study |
-Trastorno hemorrágico congénito o adquirido distinto de la hemofilia A. -Tratamiento previo (en los últimos 12 meses) o actual por enfermedad tromboembólica (excepto en caso de antecedentes de trombosis previa asociada a catéter que no esté siendo tratada con anti-trombóticos en la actualidad) o signos de enfermedad tromboembólica. -Otras enfermedades que aumenten el riesgo de hemorragia o trombosis (por ejemplo, algunas enfermedades autoinmunitarias). -Infección conocida por el VIH con un recuento de CD4 < 200 células/?l en las 24 semanas anteriores a la selección. -Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos en el momento del reclutamiento o previsión de tratamiento durante el período del estudio, con la excepción de los antirretrovirales. -Administración de emicizumab en un estudio de investigación anterior, un medicamento en investigación para tratar o reducir el riesgo de hemorragias hemofílicas en un período de 5 semividas desde la administración de la última dosis del fármaco, tratamiento con un medicamento en investigación no relacionado con la hemofilia en los últimos 30 días o 5 semividas, lo que suponga menos tiempo. -Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Number of bleeds over time (i.e., bleed rate) |
1.Número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo (es decir, frecuencia de hemorragias). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 2 years |
1. Hasta un máximo de 2 años |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy: 1. Change in the number of bleeds over time compared with the patient?s historical bleed rate over the last 24 weeks prior to study entry 2. Joint bleeds over time 3. Target joint bleeds over time 4. HRQoL of patients according to Haem-A-QoL (aged >=18) or Haemo-QoL-Short Form (aged 12-17) scores 5. Health status of patients according to EQ-5D-5L scores 6. Maintaining adequate control of bleeding by evaluation of the bleed rate in patients previously on factor VIII prophylaxis
Safety: 7. Incidence of adverse events 8. Incidence of thromboembolic events 9. Incidence of new physical examination abnormalities 10. Incidence of new vital signs abnormalities 11. Incidence of laboratory abnormalities 12. Incidence injection-site reactions 13. Incidence of adverse events leading to drug discontinuation 14. Incidence of severe hypersensitivity, anaphylaxis, or anaphylactoid reactions 15. Incidence and clinical significance of anti-emicizumab antibodies 16. Incidence of de novo development of FVIII inhibitors in patients receiving emicizumab prophylaxis
Pharmacokinetic (PK): 17. Trough plasma concentrations of emicizumab |
Eficacia: 1.Variación del número de hemorragias ocurridas a lo largo del tiempo con respecto a la frecuencia histórica de hemorragias durante las 24 semanas anteriores a la inclusión en el estudio. 2.Número de hemorragias articulares ocurridas a lo largo del tiempo 3.Número de hemorragias en articulaciones diana ocurridas a lo largo del tiempo 4.Calidad de vida relacionada con la salud conforme a la puntuación obtenida en los cuestionarios Haem-A-QoL (edad ? 18 años) o Haemo-QoL-SF (entre 12 y 17 años) 5.Estado de salud conforme a la puntuación obtenida en el cuestionario EQ-5D-5L. 6.Control adecuado de las hemorragias, determinado mediante la frecuencia de hemorragias en pacientes tratados previamente con el Factor VII profiláctico Seguridad: 7.Incidencia de acontecimientos adversos. 8.Incidencia de episodios tromboembólicos. 9. Incidencia de nuevas anomalias en los resultados de las exploraciones físicas 10.Incidencia de nuevas anomalias en los resultados de las constantes vitales. 11.Incidencia de anomalías analíticas. 12.Incidencia de reacciones en el lugar de la inyección. 13.Incidencia de acontecimientos adversos que obligan a suspender la medicación. 14.Incidencia de episodios intensos de hipersensibilidad, anafilaxia y reacciones anafilactoides. 15.Incidencia y relevancia clínica de los anticuerpos antiemicizumab. 16.Incidencia de aparición de novo de inhibidores del FVIII en los pacientes que reciban profilaxis con emicizumab. Farmacocinética (PK) 17. Concentraciones plasmáticas mínimas de emicizumab |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-17. Up to 2 years |
1-17. Hasta un máximo de 2 años |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
armC: no prophylaxis (standard of care rescue medication); historical intrapatient control |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Costa Rica |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Poland |
South Africa |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last safety follow-up visit 24 weeks after the last dose of emicizumab, enrolls in an emicizumab extension study, or is lost to follow-up. |
La finalización de este estudio se define como la fecha en que el último paciente termine la última visita de seguimiento de la seguridad 24 semanas después de la última dosis de emicizumab, participe en un estudio de extensión de emicizumab o se pierda para el seguimiento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |