E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Haemophilia A without factor VIII inhibitors |
EMOFILIA A SENZA INIBITORI DEL FATTORE VIII |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Haemophilia A is a genetic deficiency of blood clotting factor VIII (FVIII), which causes increased bleeding. It is treated with frequent, intravenous FVIII infusion |
Emofilia A ¿ una deficienza genetica del fattore VIII della coagulazione (FVIII), che causa aumento del sanguinamento. E' trattata con frequenti infusioni endovena di FVIII. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053753 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A without inhibitors |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of prophylactic emicizumab (1.5 mg/kg/week or 3 mg/kg/2weeks) compared with no prophylaxis in patients with haemophilia A without FVIII inhibitors on the basis of the number of bleeds over time(primary endpoint is based on treated bleeds). |
L¿obiettivo di efficacia primario di questo studio ¿ valutare l¿efficacia del trattamento in profilassi con emicizumab (cio¿ somministrato su base regolare con l¿intento di prevenire sanguinamenti) rispetto a nessuna profilassi in pazienti affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII (FVIII) sulla base del seguente endpoint: ¿ Numero di sanguinamenti nel tempo (tasso di sanguinamento) L¿endpoint sar¿ analizzato separatamente per i due bracci trattati con emicizumab: 1,5 mg/kg/settimana (sett) e 3 mg/kg/2 settimane (2sett). L¿endpoint primario ¿ basato sui sanguinamenti trattati. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of prophylactic emicizumab on the basis of the number of bleeds over time compared with the patient¿s historical bleed rate (treated and all bleeds) ¿ To evaluate the efficacy of prophylactic emicizumab (1.5 mg/kg/week or 3 mg/kg/2weeks) on the basis of: - All bleeds over time - Spontaneous bleeds over time (spontaneous bleed rate) - Joint bleeds over time - Target joint bleeds over time - Health-related quality of life (HRQoL) of patients according to Haem A QoL (aged >= 18) or Haemo-QoL-Short Form (aged 12 17) scores after 24 weeks - Health status of patients according to EuroQoL Five Dimension Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L) scores after 24 weeks ¿ Maintaining adequate control of bleeding in patients previously treated with factor VIII prophylaxis by evaluation of the bleed rate (treated and all bleeds) ¿ To evaluate the overall safety of prophylactic emicizumab in patients with haemophilia A without inhibitors ¿ To evaluate the pharmacokinetic of emic |
- Valutare l¿efficacia della profilassi con emicizumab(in ciascuno dei bracci trattati) in base alla variazione del numero di sanguinamenti(sang) nel corso del tempo rispetto al tasso di sang storico del paziente (sui sang trattati e su tutti i sang.) - Valutare l¿efficacia della profilassi con emicizumab(1,5 mg/kg/sett o 3 mg/kg/2sett) sulla base di: tutti i sang nel tempo - sang spontanei nel tempo (tasso di sang spontaneo)sang articolari nel tempo; sang nelle articolazioni bersaglio nel tempo, qualit¿ della vita correlata alla salute( HRQoL) dei pazienti in base ai punteggi dei questionari Haem-A-QoL(et¿ ¿ 18) o Haemo-QoLShort Form(et¿ 12-17) dopo 24 sett, stato di salute dei pazienti in base ai punteggi del questionario EQ-5D-5L dopo 24 sett. - Mantenere un adeguato controllo dei sang valutato in base al tasso di sang in pazienti precedentemente sottoposti al trattamento di profilassi con FVIII. (sui sang trattati e su tutti i sang.) - valutare la sicurezza complessiva |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Aged 12 years or older at the time of informed consent - Body weight >= 40 kg at the time of screening - Diagnosis of severe congenital haemophilia A (intrinsic FVIII level < 1%) - A negative test for inhibitor (i.e., < 0.6 Bethesda units [BU]) within 8 weeks of enrollment - No documented inhibitor (i.e., < 0.6 BU), FVIII half-life < 6 hours, or FVIII recovery < 66% in the last 5 years - Patients who completed successful immune tolerance induction (ITI) at least 5 years before screening are eligible, provided they have had no evidence of inhibitor recurrence (permanent or temporary) as may be indicated by detection of an inhibitor, FVIII half-life < 6 hrs, or FVIII recovery < 66% since completing ITI - Documentation of the details of prophylactic or episodic FVIII treatment and of number of bleeding episodes for at least the last 24 weeks - For patients on no prophylaxis (episodic treatment) pre-study, >= 5 bleeds in the last 24 weeks prior to study entry - Patients who were on FVIII prophylaxis for at least the last 24 weeks, can be enrolled regardless of the number of bleeds during this period. Eligibility will be based on investigator's attestation of adequate prophylaxis regimen. - At least 40 patients who were on FVIII prophylaxis pre-enrolment will have been enrolled for minimum of 24 weeks in Study BH29768 (non-interventional) - Adequate haematologic function, defined as platelet count >= 100,000/ microliter and haemoglobin >= 8 gram/decilitre (4.97 millimoles/liter) at the time of screening - Adequate hepatic and renal function - Agreement to remain abstinent or use contraceptive methods specified in the study |
-Almeno 12 anni di età compiuti al momento del consenso informato -Peso corporeo 40 kg al momento dello screening -Diagnosi di emofilia A congenita severa (livello fattore FVIII intrinseco < 1%) -Risultato negativo del test degli inibitori (< 0,6 UB) nelle 8 settimane precedenti l’arruolamento -Nessun inibitore documentato (< 0,6 UB), emivita di FVIII < 6 ore o ripristino di FVIII < 66% negli ultimi 5 anni -I pazienti che hanno completato con esito positivo l’immunotolleranza (ITI) almeno 5 anni prima dello screening sono eleggibili, a condizione che non presentino evidenze di recidiva degli inibitori (permanente o temporanea), che potrebbe essere indicata dalla rilevazione di un inibitore, da un’emivita di FVIII < 6 ore o dal ripristino di FVIII < 66% dal completamento della ITI. -Documentazione dei dati del trattamento profilattico o episodico con FVIII e del numero di episodi di sanguinamento almeno delle ultime 24 settimane. -Per i pazienti non in profilassi (trattamento episodico) prima dello studio, 5 sanguinamenti nelle ultime 24 settimane prima dell’ingresso nello studio. - I pazienti in terapia di profilassi con FVIII da almeno 24 settimane all’ingresso nello studio possono essere arruolati a prescindere dal numero di sanguinamenti manifestati durante questo periodo. L’eleggibilità sarà basata sulla attestazione dello sperimentatore di un regime di profilassi adeguato. - Almeno 40 pazienti, che erano in profilassi con FVIII pre-arruolamento, che sono stati arruolati nello studio BH29768 (non interventistico) per un minimo di 24 settimane. -Adeguata funzione ematologica, definita da una conta piastrinica 100.000/ml e da livelli di emoglobina 8 g/dl (4,97 mmol/l) al momento dello screening -Adeguata funzione epatica e renale - Accordo di rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi specificati nello studio |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inherited or acquired bleeding disorder other than haemophilia A - Previous (in the past 12 months) or current treatment for thromboembolic disease (except previous catheter-associated thrombosis for which anti thrombotic treatment is not currently ongoing) or signs of thromboembolic disease - Other conditions (e.g., certain autoimmune diseases) that may increase risk of bleeding or thrombosis - Known human immunodeficiency virus infection with CD4 count < 200 cells/microlitre within 24 weeks prior to screening - Use of systemic immunomodulators at enrolment or planned use during the study (except anti-retroviral therapy) - Patients who are at high risk for thrombotic microangiopathy (e.g., have a previous medical or family history of TMA), in the investigator's judgment - Receipt of emicizumab in a prior investigational study, an investigational drug to treat or reduce the risk of haemophilic bleeds within 5 half-lives of last drug administration, and a non-haemophilia-related investigational drug concurrently, within last 30 days or 5 half-lives, whichever is shorter - Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study - Women who are not postmenopausal (>=48 weeks of non-therapyinduced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative pregnancy test result within 7 days prior to initiation of study drug |
-Disturbo emorragico ereditario o acquisito diverso dall’emofilia A -Terapia precedente (negli ultimi 12 mesi) o attuale per malattia tromboembolica (eccetto precedente trombosi catetere correlata per cui non sia ancora in atto un trattamento anti-tromboembolico) o segni di malattia tromboembolica -Altre patologie (p. es. alcune malattie autoimmuni) che potrebbero aumentare il rischio di emorragia o trombosi -Nota infezione da HIV con conta dei CD4 < 200 cellule/ml nelle 24 settimane precedenti lo screening. I pazienti con infezione da HIV con CD4 > 200 e che soddisfano tutti gli altri criteri sono eleggibili. -Uso di immunomodulatori sistemici all’arruolamento o intenzione di usarli durante lo studio, con l’eccezione della terapia anti-retrovirale -Pazienti che a giudizio dello sperimentatore sono ad alto rischio di microangiopatia trombotica
microangiopatia (ad esempio, avere una storia medica precedente o familiare della TMA),. -Precedente trattamento con: Emicizumab in un precedente studio sperimentale, un farmaco sperimentale per trattare o ridurre il rischio di sanguinamenti da emofilia nelle 5 emivite successive all’ultima somministrazione del farmaco, un farmaco sperimentale non antiemofiliaco negli ultimi 30 giorni o 5 emivite del farmaco, dei due periodi il più breve. -Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio. - Donne non in postmenopausa (= 48 settimane di amenorrea non indotta dalle terapie) o chirurgicamente sterili, devono avere un test di gravidanza negativo nei 7 giorni precedenti l’inizio dell’assunzione del farmaco in studio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Number of bleeds over time (i.e., bleed rate) |
1. Numero di sanguinamenti nel tempo (tasso di sanguinamento) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 2 years |
1. Fino a due anni |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy: 1. Change in the number of bleeds over time compared with the patient's historical bleed rate over the last 24 weeks prior to study entry.2. All bleeds over time (treated and not treated). 3. Spontaneous bleeds over time (spontaneous bleed rate) 4. Joint bleeds over time 5. Target joint bleeds over time 6. HRQoL of patients according to Haem-A-QoL (aged >=18) or Haemo- QoL-Short Form (aged 12-17) scores 7. Health status of patients according to EQ-5D-5L scores 8. Maintaining adequate control of bleeding by evaluation of the bleed rate in patients previously on factor VIII prophylaxis Safety: 9. Incidence of adverse events 10. Incidence of thromboembolic events 12. Incidence of new vital signs abnormalities 13. Incidence of laboratory abnormalities 14. Incidence injection-site reactions 15. Incidence of adverse events leading to drug discontinuation 16. Incidence of severe hypersensitivity, anaphylaxis, or anaphylactoid reactions 17. Incidence and severity of thrombotic microangiopathy 18. Incidence and clinical significance of anti-emicizumab antibodies 19. Incidence of de novo development of FVIII inhibitors in patients receiving emicizumab prophylaxis Pharmacokinetic (PK): 20. Trough plasma concentrations of emicizumab |
Efficacia: 1. Variazione del numero di sanguinamenti nel corso del tempo rispetto al tasso di sanguinamenti storico del paziente relativo alle 24 settimane precedenti l'ingresso nello studio. 2. Sanguinamenti nel tempo (trattati e non trattati) 3. Sanguinamenti spontanei nel corso del tempo (tasso di sanguinamenti spontanei) 4. Sanguinamenti articolari nel tempo 5. Sanguinamenti nelle articolazioni bersaglio nel tempo.6. Qualit¿ della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQoL) dei pazienti in base ai punteggi dei questionari Haem-A-QoL (et¿ 18) o Haemo-QoLShort Form (et¿ 12-17) 7. Stato di salute dei pazienti in base ai punteggi del questionario EQ-5D-5L 8. Mantenere un adeguato controllo dei sanguinamenti valutato sulla base del tasso di sanguinamento in pazienti precedentemente sottoposti al trattamento di profilassi con FVIII Sicurezza: 9. Incidenza e severit¿ degli eventi avversi 10. Incidenza e severit¿ degli eventi tromboembolici 11. L'incidenza di nuove anomalie all¿ esame fisico 12. Variazioni degli esiti dell¿esame obiettivo e dei parametri vital 13. Incidenza di anomalie nei parametri di laboratorio 14. Incidenza e severit¿ delle reazioni al punto di iniezione 15. Incidenza degli eventi avversi che determinano l¿interruzione del farmaco 16. Incidenza di ipersensibilit¿ severa, anafilassi o reazioni anafilattoidi 17. Incidenza e severit¿ di microangiopatia trombotica 18. Incidenza e significato clinico degli anticorpi anti-emicizumab 19. Incidenza dello sviluppo de novo di inibitori di FVIII in pazienti in profilassi con emicizumab Farmacocinetica (PK): 20. Le concentrazioni plasmatiche di emicizumab |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-20 Up to 2 year |
1-20 Fino a 2 anni |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
braccio C: no profilassi (terapia standard rescue medication); controllo storico intrapaziente |
armC: no prophylaxis (standard of care rescue medication); historical intrapatient control |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Costa Rica |
Japan |
Korea, Republic of |
South Africa |
Taiwan |
United States |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last safety follow-up visit 24 weeks after the last dose of emicizumab, enrolls in an emicizumab extension study, or is lost to follow-up. |
La fine dello studio ¿ definita come la data in cui l'ultimo paziente completa l'ultima visita di follow-up per la sicurezza a 24 settimane dopo l'ultima dose di emicizumab, viene arruolato in uno studio di estensione con emicizumab o viene perso durante il follow-up. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |