| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-alcoholic steatohepatitis |
| Esteatosis hepática no alcohólica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-alcoholic liver inflammation and damage caused by a buildup of fat in the liver |
| Inflamación hepática no alcohólica y daño causado por acumulación de grasa en el hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076331 |
| E.1.2 | Term | Steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is the proof of mechanism and support of dose finding, together with the safety evaluation in patients with clinical evidence of NASH. |
| El objetivo principal de este ensayo es la prueba de mecanismo (farmacodinámica) y ayudar en la búsqueda de dosis, junto con la 1 evaluación de la seguridad en pacientes con evidencia clínica de EHNA tratados con diferentes dosis de BI 1467335 en comparación con placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Effect of BI 1467335 on reduction of secondary biomarker endpoints (ALT, AST, AP, Gamma-GT and CK18 fragments). Safety will be assessed throughout the study to provide key information regarding the use of BI 1467335 in patients with NASH. |
| Evaluar el efecto de BI 1467335 en la reducción de los criterios de los biomarcadores secundarios (ALT, AST, AP, Gamma-GT y fragmentos de CK18). Se evaluará la eficacia durante el estudio para proporcionar información clave del uso de BI 1467335 en pacientes con EHNA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical evidence of NASH defined as a. histological evidence of NASH (no more than 3 years prior to screening) OR b. clinical imaging results suggestive of NASH (no more than 3 years prior to screening)
i. evidence of hepatic steatosis >5% measured by the MRI-PDFF protocol ) or assessed as moderate to severe steatosis (raised echogenicity) by ultrasound AND ii. evidence of liver fibrosis defined as mean stiffness > 3.64 kPa as measured by the MRE protocol or mean stiffness > 7.2 kPa as measured by ultrasound based transient elastography (Fibroscan®)
2. ALT >1.5 ULN at screening and ALT >1.25 ULN in a local lab within 1 week to 3 months prior screening
3. Age ≥ 18 and ≤75 years at screening
4. BMI ≥25kg/m2 and <45kg/m2 at screening
5. Stable body weight defined as less than 5% change in body weight in the 3 months prior to screening while being treated with the standard of care and not treated with anti-obesity medication at screening.
6. Treatment with Antidiabetic concomitant medication including any insulin regimen needs to be stable for 3 months, and treatment with vitamin E needs to be stable for 6 months prior to informed consent and expected to be stable throughout the trial. All other concomitant medication has to be stable for at least 4 weeks prior screening. Concomitant medications taken to treat acute conditions (e.g. headache, sinusitis) for a short period (< 7 days) are permissible, if not otherwise prohibited.
7. For female patients: Women of childbearing potential* must be willing and able to
use a double-barrier contraception (barrier in the meaning of method) with at least one
highly effective method of birth control per ICH M3(R2) that result in a low failure
rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of
contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information.
* A woman is considered of childbearing potential (WOCBP), i.e. fertile, following
menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile.
Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and
bilateral oophorectomy. Tubal ligation is NOT a method of permanent sterilisation.
A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative
medical cause.
8. Signed and dated written informed consent in accordance with GCP and local legislation prior to admission to the trial. |
1.Pacientes con evidencia clínica de esteatohepatitis no alcohólica en función de a) datos histológicos (no más de 3 años antes de la selección) o b) resultados de imágenes clínicas sugestivos de esteatosis hepática (no más de 3 años antes de la selección)
i.Evidencia de esteatosis hepática >5% medida según el protocolo MRI-PDFF o valorada de esteatosis moderada a severa (ecogenicidad elevada) por ultrasonidos y ii. Evidencia clinica de fibrosis hepática medida por rigidez media > 3.64 kPa según el protocolo MRE o rigidez media > 7.2 kPa medida por elastografia transitoria basada en ultrasonidos (Fibroscan®)
2.ALT >1.5 ULN medida en la selección, y ALT >1.5 ULN medida en un laboratorio local entre una semana y tres meses antes de la selección.
3.Edad ≥ 18 y ≤75 años en el momento de la selección
4.IMC ≥25kg/m2 y <45kg/m2 en el momento de la selección
5.Peso corporal estable, definido como una variación de peso menor del 5% en los 3 meses anteriores a la selección, cuando no están siendo tratados con medicación antiobesidad.
6.El tratamiento concomitante con medicamentos antidiabéticos incluyendo régimenes de insulina tiene que ser estable durante 3 meses; y el tratamiento con vitamina E tiene que estar estable durante 6 meses antes del consentimiento informado, y esperablemente estable a lo largo del ensayo. Cualquier otra medicación concomitante tiene que ser estable durante al menos cuatro semanas antes de la selección. Se permite la toma de medicamentos para tratar patologías agudas (p. ej. Dolor de cabeza, sinusitis) por un corto período de tiempo (> 7 días), pero cualquier otro no está permitido.
7. Para pacientes mujeres: Mujeres con maternidad potencial* deben estar dispuestas y utilizar un doble método anticonceptivo, teniendo al menos uno de ellos una alta eficacia de control del nacimiento según ICH M3(R2), con un porcentaje de fracaso inferior al 1% en un año, utilizado de manera correcta. En la información al paciente se incluye una lista de métodos anticonceptivos compatibles con estos criterios.
*Se considera que una mujer tiene maternidad potencial, por ej: en edad fertil, después del primer ciclo menstrual y hasta la menopausia, a no ser que sea estéril.
Metodos de esterilización permanentes, incluidos histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. El ligamento de trompas no es un metodo permanente de esterilización. Un estado postmenopáusico se defince como ausencia de menstruación de 12 meses sin alguna causa médica alternativa.
8. Consentimiento informado, firmado y fechado de acuerdo a GCP y legislación local antes de la admisión al ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current or history of significant alcohol consumption (defined as intake of >210g/week in males and >140g/week in females on average over a consecutive period of more than 3 months) or inability to reliably quantify alcohol consumption based on investigator judgement.
2. Prior participation in an interventional NASH trial 6 months before baseline or 5 times halflife of the investigational drug, whichever is longer.
3. Prior or planned bariatric surgery during study conduct, except gastric-band surgery more than 2 years prior to screening (including adjustments) with a stable body weight within the last 12 months.
4. Use of drugs historically associated with liver injury, hepatic steatosis or steatohepatitis in the 4 weeks prior to screening.
5. History of liver cirrhosis (fibrosis stage 4), or hepatic decompensation (e.g. ascites, hepatic encephalopathy, variceal bleeding, etc.) or history of other forms of chronic liver disease (for example Hepatitis B, Hepatitis C, autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilsons disease, hemochromatosis, A1At deficiency, history of liver transplantation).
6. Active known chronic or relevant acute infections, such as HIV (Human Immunodeficiency Virus), \viral hepatitis, or tuberculosis. QuantiFERON® TB test and HBs Ag test will be performed during screening. Patients with a positive test result may participate in the study if further work up (according to local practice/guidelines) establishes conclusively that the patient has no evidence of active infection.
7. Solid liver lesions other than haemangiomas. a. Suspicion or diagnosis or history of hepatocellular carcinoma (HCC)
8. eGFR <60ml/min/1.73m2 at screening (CKD-EPI formula).
9. ALT >5.0 ULN at screening.
10. Platelet count < 150.000/μL
11. Bilirubin level > ULN (except for known Gilbert´s disease with a conjugated bilirubin of < 0.3 mg/dL))
12. Uncontrolled diabetes defined as an HbA1c ≥9.5% in the 3 months prior to or at screening.
13. Diagnosis of a serious or unstable disease including hepatic (other than NASH), renal, gastroenterologic, respiratory, cardiovascular (including ischemic heart disease), endocrinologic, neurologic , psychiatric, immunologic, or hematologic disease and other conditions that, in the clinical judgment of the investigator, are likely to interfere with the analyses of safety and efficacy in this study. Patients with an expected life expectancy of less than 2 years are also excluded.
14. Major surgery (major according to the investigator’s assessment) performed within 12 weeks prior to randomisation or planned during study conduct, e.g. hip replacement.
15. Any documented active or suspected malignancy or history of malignancy within 5 years prior to screening, except appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of uterine cervix.
16. Patients who must or wish to continue the intake of restricted medications or any drug considered likely to interfere with the safe conduct of the trial
17. Previous randomisation in this trial.
18. Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational treatment(s).
19. Chronic drug abuse or any condition that, in the investigator’s opinion, makes them an unreliable study subject or unlikely to complete the trial.
20. Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial.
21. Patients with Wolff-Parkinson-White Syndrome, baseline QTc > 450 ms, family history of long QT, or on medication prolonging QT time at screening or planned initiation during the trial.
22. Patients treated with MAO-B inhibitors at the time of screening or planned initiation during the trial.
23. Any other clinical condition that, in the opinion of the investigator, would jeopardize patient safety while participating in this clinical trial. |
1.Consumo de alcohol actual o histórico (toma de >210g/semana en hombres y >140g/semana en mujeres en un periodo medio de mas de 3 meses consecutivos) o incapacidad de cuantificar de manera fiable el consumo de alcohol basado en investigación judicial
2.Participación previa en un ensayo de intervención EHNA 6 meses antes del punto de partida o 5 veces la vida media del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
3.Cirugía bariátrica previa o planeada durante la conducta del estudio, excepto cirugía de banda gástrica más de 2 años antes del examen (incluyendo ajustes) con un peso corporal estable en los últimos 12 meses.
4.Uso de fármacos históricamente asociados con lesión hepática, esteatosis hepática o esteatohepatitis en las 4 semanas previas a la selección.
5.Antecedentes de cirrosis hepática (fibrosis estadio 4), o descompensación hepática (por ejemplo, ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia varicosa, etc.) o antecedentes de otras formas de enfermedad hepática crónica (por ejemplo Hepatitis B, hepatitis C, enfermedad hepática autoinmune, Esclerosis primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Wilsons, hemocromatosis, deficiencia de A1At, antecedentes de trasplante hepático).
6.Infecciones agudas conocidas crónicas o relevantes, como el VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), hepatitis viral o tuberculosis. Durante la selección se realizarán el ensayo QuantiFERON® TB y el test HBs Ag. Los pacientes con un resultado positivo de la prueba pueden participar en el estudio si las pruebas diagnósticas posteriores (de acuerdo con la práctica local / directrices) establece de manera concluyente que el paciente no tiene evidencia de infección activa.
7.Lesiones hepáticas sólidas distintas de los hemangiomas. a. Sospecha o diagnóstico o antecedentes de carcinoma hepatocelular (CHC)
8.Tasa de filtración glomerular estimada <60ml/min/1.73m2 en el momento de la selección (fórmula CKD-EPI).
9.ALT > 5.0 ULN durante la selección
10.Recuento de plaquetas < 150.000/ μL
11.Nivel de bilirrubina > ULN (excepto en enfermedad de Gilbert con una bilirrubina conjugada de < 0.3 mg/dL)
12.Diabetes no controlada, definida por HbA1c ≥9.5%, tres meses antes o durante la selección
13.Diagnóstico de una enfermedad grave o inestable incluyendo enfermedades hepáticas (no EHNA), renales, gastroenterológicas, respiratorias, cardiovasculares (incluyendo cardiopatía isquémica), endocrinológicas, neurológicas, psiquiátricas, inmunológicas o hematológicas y otras condiciones que, a juicio clínico del investigador, es probable que interfieran con los análisis de seguridad y eficacia en este estudio. También se excluyen los pacientes con una esperanza de vida esperada de menos de 2 años.
14.Cirugía mayor (mayor de acuerdo con la evaluación del investigador) realizada dentro de las 12 semanas anteriores a la asignación al azar o planeada durante la realización del estudio, p. ej. reemplazo de cadera.
15.Cualquier tumor maligno activo o sospechoso documentado o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos la selección, excepto el carcinoma basocelular de piel o carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado.
16.Los pacientes que deben o desean continuar con la ingesta de medicamentos restringidos o cualquier fármaco que se considere que pueda interferir con la seguridad del ensayo.
17.Aleatorización previa en este ensayo
18.Actualmente inscrito en otro estudio de investigación o estudio de drogas, o menos de 30 días desde que finalizó otro estudio de investigación o estudio de drogas, o recibió otros tratamientos de investigación.
19.El abuso crónico de drogas o cualquier condición que, a juicio del investigador, los convierte en un sujeto de estudio poco fiable o poco probable que complete el ensayo.
20.Mujeres embarazadas, lactantes, o que planeen quedarse embarazadas durante el estudio.
21.Pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White, QTc basal> 450 ms, antecedentes familiares de QT largo o medicación que prolonga el tiempo QT en la detección o la iniciación planificada durante el ensayo.
22.Pacientes tratados con IMAO-B en el momento de la selección o que cuyo tratamiento con IMAO-B esté planeado durante el ensayo.
23.Cualquier otra condición clínica que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del paciente mientras participa en este ensayo clínico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Target enzyme activity relative to baseline in percent, 24 h post dose, after 12 weeks of treatment. |
| 1) Actividad enzimática objetivo relativa a la línea de base en porcentaje, 24 h después de la dosis, después de 12 semanas de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Percentage of subjects with adverse reactions.
2) relative ALT change from baseline
3) relative AST change from baseline
4) relative AP change from baseline
5) relative Gamma-GT change from baseline
6) relative caspase cleaved cytokeratin 18 (M30) change from baseline
7) relative total cytokeratin 18 (M65) change from baseline |
1) Porcentaje de pacientes con reacciones adversas
2) Cambios relativos de ALT respecto al valor de referencia.
3) Cambios relativos de AST respecto al valor de referencia.
4) Cambios relativos de AP respecto al valor de referencia.
5) Cambios relativos de Gamma-GT respecto al valor de referencia.
6) Citoqueratina 18 clivada por caspasa relativa (M30) respecto a la línea base
7) La citoqueratina total relativa 18 (M65) cambia respecto a la línea base |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 16 weeks
2) 12 weeks
3) 12 weeks
4) 12 weeks
5) 12 weeks
6) 12 weeks
7) 12 weeks |
1) 16 semanas
2) 12 semanas
3) 12 semanas
4) 12 semanas
5) 12 semanas
6) 12 semanas
7) 12 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 26 |
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