| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| malignant pleural mesothelioma |
| mesotelioma pleurico maligno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patient with malignant cancer of the pleura |
| paziente con mesotelioma pleurico maligno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10035606 |
| E.1.2 | Term | Pleural mesothelioma malignant localised |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| the primary objective is to evaluate activity in terms of progression-free survival of nintedanib versus placebo as switch maintenance after first line chemotherapy treatment for patients with unresectable Malignant Pleural Mesothelioma |
| L’obiettivo primario della parte di fase II di questo studio consiste nel valutare l’attività in termini di sopravvivenza libera da progressione di nintedanib rispetto a placebo come terapia di mantenimento switch dopo trattamento chemioterapico di prima linea per pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno (MPM) non resecabile |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the activity of nintedanib relative to placebo in terms of Overall Survival
- To evaluate the activity of nintedanib relative to placebo in terms of Time to Treatment Failure
- To evaluate the activity of nintedanib relative to placebo in terms of Overall Response Rate according to modified RECIST
- To assess the treatment safety according to CTCAE version 4.0. |
-Valutare l’attività di nintedanib rispetto a placebo in termini di sopravvivenza complessiva (OS);
-Valutare l’attività di nintedanib rispetto a placebo in termini di tempo al fallimento della terapia (TTF);
-Valutare l’attività di nintedanib rispetto a placebo in termini di tasso di risposta complessiva (ORR) secondo la versione modificata dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST);
-Valutare la sicurezza del trattamento secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.0.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histological diagnosis of unresectable Malignant Pleural Mesothelioma (MPM);
- Response or Stable disease according to modified RECIST criteria (Ref. 48) after first line platinum-pemetrexed chemotherapy for 4-6 cycles;
- Last platinum chemotherapy dose administered within 60 days (i.e. randomization must occur within 60 days from the last dose of the last cycle of platinum-pemetrexed chemotherapy);
- Age >18 years;
- ECOG performance status 0-2;
- Life expectancy of at least 12 weeks in the opinion of the investigator;
- Adequate bone marrow, liver and renal function as assessed by the following laboratory requirements to be conducted within 7 days prior to start of first dose:
- hemoglobin =9.0 g/dL;
- neutrophil count = 1.5 x109/L;
- platelet count = 100 x109/L;
- adequate renal function:
- Serum creatinine = 1.5 mg/dL or = 130 µmol/l; or GFR >45mL/min (If serum creatinine is greater than 1.5 mg/dL, then CrCl must be = 50 mL/min (either according to Cockroft-Gault (Appendix D) or determined by 24 -hour urine collection));
- No proteinuria CTCAE grade 2 or greater;
- total bilirubin =1.5 x upper limit of normal;
- ALT and AST =1.5 x upper limit of normal for patients without any liver metastasis or =2.5 x upper limit of normal for patients with liver metastasis;
- alkaline phosphatase = 4 x upper limit of normal;
- PT-INR (international normalized ratio of PT) / PTT = 1.5 x upper limit of normal;
- Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent;
- Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
- Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study treatment.
- Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 3 months after the last study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Since the effect of nintedanib on the metabolism and efficacy of contraceptives has not been investigated, barrier methods should be applied as a second form of contraception, to avoid pregnancy.
- Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 3 months after the last study treatment.
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•Diagnosi istologica di mesotelioma pleurico maligno (MPM) non resecabile;
•Risposta o stabilità di malattia secondo i criteri RECIST modificati (Rif. 48) dopo chemioterapia di prima linea con platino-pemetrexed per 4-6 cicli;
•Ultima dose di chemioterapia a base di platino somministrata nei 60 giorni precedenti (ovvero, la randomizzazione deve avvenire entro 60 giorni dall’ultima dose dell’ultimo ciclo di chemioterapia con platino-pemetrexed);
•Età >18 anni;
•Performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Gruppo cooperativo orientale di oncologia) di 0-2;
•Aspettativa di vita di almeno 12 settimane a giudizio dello sperimentatore;
•Funzione midollare, epatica e renale adeguata, come valutata in base ai seguenti requisiti di laboratorio, da verificare entro 7 giorni prima dell’avvio della prima dose:
•emoglobina =9,0 g/dl;
•conta dei neutrofili =1,5 x109/l;
•conta delle piastrine =100 x 109/l;
•funzione renale adeguata:
•creatinina sierica =1,5 mg/dl o =130 µmol/ o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >45 ml/min (in caso di creatinina sierica maggiore di 1,5 mg/dl, la ClCr deve essere =50 ml/min [in base alla formula di Cockroft-Gault o determinata mediante raccolta delle urine delle 24 ore]);
•assenza di proteinuria di grado CTCAE 2 o superiore;
•bilirubina totale =1,5 x il limite superiore della norma;
•ALT e AST =1,5 x il limite superiore della norma per i pazienti senza metastasi epatiche o =2,5 x il limite superiore della norma per i pazienti con metastasi epatiche;
•fosfatasi alcalina =4 x il limite superiore della norma;
•rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (PT-INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =1,5 x il limite superiore della norma;
•Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un consenso informato scritto;
•Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, deve essere fornito consenso informato scritto secondo le norme di Buona pratica clinica della Conferenza internazionale per l’armonizzazione (ICH/GCP) e i regolamenti nazionali/locali.
•Le donne in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
•I pazienti in età fertile/dotati di potenziale riproduttivo devono utilizzare misure di contraccezione adeguate, come definite dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio. È definito altamente efficace un metodo di contraccezione che risulti in un basso tasso d’insuccesso (ovvero, inferiore all’1% annuo) se utilizzato regolarmente e correttamente. Dal momento che gli effetti di nintedanib sul metabolismo e l'efficacia dei contraccettivi non sono ancora stati investigati, si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo barriera come seconda forma di contraccezione, allo scopo di evitare una gravidanza.
•I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l’allattamento prima della prima dose di trattamento dello studio e fino a 3 mesi dopo l’ultimo trattamento dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior systemic anticancer therapy including cytotoxic or immune-checkpoint inhibitor therapy, for MPM, other than first line platinum-based doublet chemotherapy;
- Previous extra-pleural pneumonectomy (other forms of previous surgery eg pleurectomy are acceptable);
- Previous Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) inhibitors (eg bevacizumab, sorafenib, etc);
- Patients that, in the opinion of the investigator, have reduced performance status by 2 ECOG levels (e.g. PS 0 to 2 or PS 1 to 3) from beginning to completion of 1st line chemotherapy;
- Radiotherapy (with the exception of palliative radiotherapy) during study or within 3 weeks of start of study drug;
- Active brain metastases (e.g. stable for < 4 weeks; no adequate previous treatment with radiotherapy; symptomatic, requiring treatment with anti-convulsants; dexamethasone therapy will be allowed if administered as stable dose for at least one month before randomization); patients with suspicious neurological symptoms should undergo a CT scan/MRI of the brain to assess brain metastasis;
- Leptomeningeal metastases;
- Significant weight loss (> 10 %) within the past 6 weeks prior to treatment in the present trial;
- Pre-existing clinically significant ascites and/or clinically significant pleural effusion;
- Active or chronic hepatitis C and/or B infection;
- Active or history of bleeding complications that would prevent anti-angiogenic therapy e.g.:
- Major injuries and/or surgery within the past ten days prior to randomization with incomplete wound healing and/or surgery planned during the on-treatment study period;
- Evidence or history of bleeding diathesis or coagulopathy;
- History of clinically significant hemoptysis within the past 3 months (more than one tea-spoon of fresh blood per day);
- History of major thrombotic or clinically relevant major bleeding event in the past 6 months;
- Known inherited predisposition to bleeding or thrombosis;
- Centrally located tumors with radiographic evidence (CT or MRI) of local invasion of major blood vessels; typical mediastinal pleural involvement with mesothelioma remains eligible;
- Clinically active cancer other than mesothelioma within 5 years prior to start of study treatment;
- Radiographic evidence of cavitatory or necrotic tumors;
- Treatment with other investigational drugs or treatment in another clinical interventional trial within the past 4 weeks before start of therapy or concomitantly with the trial;
- Unstoppable use of therapeutic anticoagulation (except low dose heparin and/or heparin flush as needed for maintenance of an indwelling intravenous device) or antiplatelet therapy (except for chronic low-dose therapy with acetylsalicylic acid = 325mg per day);
- Clinically significant cardiovascular diseases (i.e. hypertension not controlled by medical therapy, unstable angina, history of myocardial infarction within the past 6 months, congestive New York Heart Association (NYHA) II, serious cardiac arrhythmia, clinically significant pericardial effusion);
- Any clinical, psychological, familial, sociological or geographical condition that is unstable or could jeopardize the safety of the patient and their compliance in the study protocol and follow-up schedule (those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial), e.g.:
- Clinically active ulcers (gastro-intestinal tract, skin);
- Known or suspected allergy to the investigational agent or any agent given in association with this trial;
- Clinically serious infections requiring systemic antibiotic (e.g antiviral, antimicrobial, antifungal) therapy;
- Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results;
- Allergy to soy or peanuts;
- Patients unable to swallow oral medications or any malabsorption condition.
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•Precedente terapia antitumorale sistemica per MPM, tra cui terapia citotossica o inibitore del checkpoint immunitario, diversa dalla chemioterapia di prima linea con doppietta a base di platino;
•Precedente pneumonectomia extrapleurica (sono considerate accettabili altre forme di intervento chirurgico precedente, ad es. pleurectomia);
•Precedente terapia con inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (ad es., bevacizumab, sorafenib, ecc.);
•Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano una riduzione di 2 livelli ECOG dello stato di validità (ad es., PS da 0 a 2 o PS da 1 a 3) dall’avvio al completamento della chemioterapia di 1° linea;
•Radioterapia (eccetto radioterapia palliativa) durante lo studio o entro 3 settimane dall’avvio del farmaco dello studio;
•Metastasi cerebrali attive (ad es., stabili per <4 settimane; nessun trattamento precedente adeguato con radioterapia; sintomatiche, con necessità di trattamento con anticonvulsivanti; la terapia con desametasone sarà consentita se somministrata come dose stabile per almeno un mese prima della randomizzazione); i pazienti con sintomi neurologici sospetti devono sottoporsi a esame TC/RM dell’encefalo per la valutazione delle metastasi cerebrali;
•Metastasi leptomeningee;
•Perdita di peso significativa (>10%) nelle ultime 6 settimane prima del trattamento nell’ambito della presente sperimentazione;
•Preesistente ascite clinicamente significativa e/o versamento pleurico clinicamente significativo;
•Infezione attiva o cronica da virus dell’epatite C e/o B;
•Complicanze emorragiche in fase attiva, o anamnesi di complicanze emorragiche che potrebbero impedire la terapia antiangiogenetica, ad es:
•Lesioni e/o intervento chirurgico maggiori nelle ultime 4 settimane prima della randomizzazione con guarigione incompleta delle ferite e/o intervento chirurgico programmato durante il periodo di trattamento dello studio;
•Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia;
•Anamnesi di emottisi clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi (più di un cucchiaino di sangue fresco al giorno);
•Anamnesi di evento trombotico maggiore o di evento emorragico maggiore clinicamente rilevante negli ultimi 6 mesi;
•Predisposizione ereditaria nota a emorragia o trombosi;
•Tumori a localizzazione centrale con evidenza radiologica (TC o RM) di invasione locale di vasi sanguigni maggiori; rimane eleggibile il coinvolgimento della pleura mediastinica tipicamente associato al mesotelioma;
•Tumore clinicamente attivo diverso dal mesotelioma entro 5 anni prima dell’avvio del trattamento dello studio;
•Evidenza radiologica di tumori cavitati o necrotici;
•Trattamento con altri farmaci sperimentali o trattamento nell’ambito di un’altra sperimentazione clinica interventistica nelle ultime 4 settimane prima dell’avvio della terapia o contemporaneamente alla sperimentazione;
•Utilizzo non suscettibile di interruzione di anticoagulazione terapeutica (eccetto eparina a bassa dose e/o lavaggio con eparina necessario per la manutenzione di un dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (eccetto terapia cronica a bassa dose con acido acetilsalicilico =325 mg al giorno);
•Patologie cardiovascolari clinicamente significative (ovvero, ipertensione non controllata dalla terapia medica, angina instabile, anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia di classe II secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA] [Associazione dei cardiologi di New York], aritmia cardiaca grave, versamento pericardico clinicamente significativo);
•Ulcere clinicamente attive (tratto gastrointestinale, cute);
•Allergia nota o sospetta all’agente sperimentale o a qualsiasi agente somministrato in associazione alla presente sperimentazione;
•Infezioni clinicamente gravi con necessità di terapia antibiotica sistemica (ad es., antivirale, antimicrobica, antifungina);
•Allergia alla soia o alle arachidi; |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival according to modified RECIST criteria |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la versione modificata dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi
(RECIST) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 8 weeks (+/-1 week), until disease progression irrespective of
treatment delays, interruptions or early treatment discontinuation (for any other reason than disease progression) |
| ogni 8 settimane ((+/-1 settimana), fino alla progressione della malattia indipendentemente dai ritardi di trattamento, dalle interruzioni o dalla sospensione del trattamento precoce (per qualsiasi motivo che la progressione della malattia) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Survival; Time to Treatment Failure; Overall Response Rate (according to modified RECIST); Safety/toxicity |
| sopravvivenza complessiva (OS); tempo al fallimento della terapia (TTF); tasso di risposta complessiva (ORR) secondo la versione modificata dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST); sicurezza/tossicità |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 4 weeks; every 4 weeks; every 8 weeks; every 4 weeks |
| ogni 4 settimane; ogni 4 settimane; ogni 8 settimane; ogni 4 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Egypt |
| Belgium |
| Italy |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis
|
Fine dell studio sarà definite quango tutti is eguenti criteria saranno soddisfatti:
1. 30 giorni dopo che tutti i pazienti avranno interrotto il trattamento dello studio
2. Lo studio è maturo per l'analisi dell'endpoint principale come definito dal protocollo
3. Il database e state completamente pulito e considerato finale per effettuare l'analisi. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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