| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia asociada a nefropatía crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia asociada a nefropatía crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To compare daprodustat to recombinant human erthropoetin (rhEPO) for cardiovascular (CV) safety (non-inferiority)
•To compare daprodustat to recombinant human erthropoetin (rhEPO) for hemoglobin (Hgb) efficacy (non-inferiority) |
- Comparar la seguridad cardiovascular de daprodustat y eritropoyetina humana recombinante (EPOhr) (no inferioridad)
- Comparar la eficacia sobre la hemoglobina (Hgb) de daprodustat y eritropoyetina humana recombinante (EPOhr) (no inferioridad) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare daprodustat to rhEPO on CV safety endpoints
• To compare daprodustat to rhEPO on the use of intravenous (IV) iron |
- Comparar daprodustat y eritropoyetina humana recombinante (EPOhr) en relación con criterios de valoración de la seguridad CV
- Comparar daprodustat y EPOhr con respecto al uso de hierro intravenoso (i.v.) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The study will include the following sub-studies:
1. ABPM sub-study:
A Sub-study of the Effect of Daprodustat Compared to rhEPO on BP in Hemodialysis Dependent Subjects with Anemia Associated with Chronic Kidney Disease who Switch from ESAs.
This sub-study is intended to compare daprodustat to rhEPO on BP as assessed by ABPM in dialysis-dependent subjects with anemia associated with CKD who switch from ESAs.
Primary objective is to compare daprodustat to rhEPO for effect on SBP (superiority) by ABPM in subjects receiving maintenance hemodialysis in the ABPM ITT population |
El estudio incluirá los siguientes subestudios:
1. Subestudio ABPM:
Subestudio del efecto de daprodustat en comparación con EPOhr sobre la PA en pacientes dependientes de hemodiálisis con anemia asociada a la enfermedad renal crónica que cambian de tratamiento desde los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE)
La finalidad de este subestudio es comparar daprodustat con EPOhr en cuanto a la PA, evaluada mediante la ABPM en pacientes dependientes de diálisis con anemia asociada a la ERC que cambian desde AEE.
Para establecer los criterios de aptitud basales de la PA y comparar el cambio en el valor promedio de la PA entre los grupos de tratamiento como un objetivo secundario se usará la monitorización de la PA en el domicilio |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in this study only if all of the following criteria apply at screening (Week -8) and randomization (Day 1) unless otherwise specified.
1. Age (confirm at screening only): 18 to 99 years of age (inclusive).
2. ESAs: Use of any approved ESA for at least the 6 weeks prior to screening and between screening and randomization.
3. Hgb concentration measured by HemoCue (range is specified in protocol)
4. Dialysis: On dialysis > 90 days prior to screening and continuing on the same mode of dialysis from screening (Week -8) through to randomization (Day 1).
5. Frequency of Dialysis:
- HD: ≥2 times/wk
- PD: Daily PD
- Home HD: short daily or nocturnal (≥3x/week)
6. Compliance with placebo [randomization (Day 1) only]: ≥80% and ≤120% compliance with placebo during run-in period (NOTE: this is in addition to ESA treatment).
7. Informed consent: capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form and in this protocol. |
Un paciente será apto para la inclusión en este estudio solo si cumple todos los criterios siguientes en la selección (semana -8) y la aleatorización (día 1), a menos que se especifique lo contrario.
1. Edad (confirmada solo en la selección): de 18 a 99 años (inclusive).
2. Eritropoyéticos: uso de algún eritropoyético autorizado durante un mínimo de 6 semanas antes de la selección, y entre esta y la aleatorización.
3. Concentración de Hgb determinada mediante el HemoCue (intervalo especificado en el protocolo)
4. Diálisis: en diálisis durante un período > 90 días antes de la selección y continuación de la misma modalidad de diálisis desde la selección (semana -8) hasta la aleatorización (día 1).
5. Frecuencia de la diálisis:
- HD: ≥ 2 veces/semana
- DP: a diario
- HD domiciliaria: diaria corta o nocturna (≥ 3 veces/semana)
6. Cumplimiento con el placebo (solo aleatorización [día 1]): cumplimiento con el placebo ≥ 80% y ≤ 120% durante el período de preinclusión (NOTA: además del tratamiento con el eritropoyético).
7. Consentimiento informado: capacidad de dar y firmar el consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones presentados en el formulario de consentimiento y en el presente protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be eligible for inclusion in this study if any of the following criteria apply at screening (Week -8) or randomization (Day 1), unless otherwise specified.
CKD related criteria
1. Kidney transplant: Planned living-related kidney transplant within 52 weeks after study start (Day 1).
Anemia related criteria
2. Ferritin (screening only): ≤100 ng/mL (≤100 ug/L).
3. Transferrin saturation (TSAT) (screening only): ≤20%.
4. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia.
5. Other causes of anemia: Pernicious anemia, thalassemia major, sickle cell disease or myelodysplastic syndrome.
6. Gastrointestinal (GI) bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal, or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding ≤4 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
CV disease-related criteria
7. MI or acute coronary syndrome: ≤4 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
8. Stroke or transient ischemic attack: ≤4 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
9. Heart failure (HF): Chronic Class IV HF, as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification system.
10. Current uncontrolled hypertension: Current uncontrolled hypertension as determined by the investigator that would contraindicate the use of rhEPO.
11. QTcB (Day 1): QTcB >500 msec, or QTcB >530 msec in subjects with bundle branch block. There is no QTc exclusion for subjects with a predominantly paced rhythm.
Other disease-related criteria
12. Liver disease: (any one of the following):
- Alanine transaminase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN) (screening only)
- Bilirubin >1.5xULN (screening only)
NOTE: Isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%.
- Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment, generally by the presence of ascites,
encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
NOTE: Stable chronic liver disease (including asymptomatic gallstones, chronic hepatitis B or C, or Gilbert’s syndrome) are acceptable if subject otherwise meets entry criteria.
13. Malignancy: History of malignancy within the 2 years prior to screening through to randomization (Day 1) or currently receiving treatment for cancer, or complex kidney cyst (e.g. Bosniak Category II F, III or IV) > 3cm. Note: The only exception is localized squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has been definitively treated 4 weeks prior to screening.
Concomitant medication and other randomized treatment-related criteria
14. Severe allergic reactions: History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to excipients in the investigational product (refer to daprodustat IB), or epoetin alfa or darbepoetin alfa (refer to product labeling).
15. Drugs and supplements Use of strong inhibitors of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) or strong inducers of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
16. Prior investigational product exposure: Use of an investigational agent ≤ 30 days or within five half lives of the investigational agent (whichever is longer) prior to screening.
17. Prior treatment with daprodustat: Any prior treatment with daprodustat for treatment duration of > 30 days.
General health-related criteria
18. Females ONLY: Subject is pregnant [as confirmed by a positive serum human chorionic gonadotrophin (hCG) test for females of reproductive potential (FRP) only], subject is breastfeeding, or subject is of reproductive potential and does not agree to follow one of the contraceptive options listed in the List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Appendix 5 of the protocol.
19. Other Conditions: Any other condition, clinical or laboratory abnormality, or examination finding that the investigator considers would put the subject at unacceptable risk, which may affect study compliance (e.g., intolerance to rhEPO) or prevent understanding of the aims or investigational procedures or possible
consequences of the study. |
Un paciente no será apto para la inclusión en este estudio si cumple alguno de los criterios siguientes en la selección (semana -8) o la aleatorización (día 1), a menos que se especifique lo contrario.
Criterios relativos a la ERC
1. Trasplante de riñón: trasplante de riñón de donante vivo relacionado previsto en un plazo de 52 semanas tras el inicio del estudio (día 1).
Criterios relativos a la anemia
2. Ferritina (solo en la selección): ≤ 100 ng/ml (≤ 100 g/l).
3. Saturación de transferrina (TSAT) (solo en la selección): ≤ 20%.
4. Aplasias: antecedentes de aplasia medular o aplasia eritrocítica pura.
5. Otras causas de anemia: anemia perniciosa, talasemia mayor, drepanocitosis o síndrome mielodisplásico.
6. Hemorragia gastrointestinal (GI): signos de úlcera gástrica, duodenal o esofágica con hemorragia activa O hemorragia GI de importancia clínica en un plazo ≤ 4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización (día 1).
Criterios relativos a enfermedades CV
7. IM o síndrome coronario agudo: ≤ 4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización (día 1).
8. Accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio: ≤ 4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización (día 1).
9. Insuficiencia cardíaca: insuficiencia cardíaca crónica de clase IV de acuerdo con la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
10. Hipertensión no controlada: presencia de hipertensión no controlada que, según el investigador, supone una contraindicación para el uso de EPOhr.
11. QTcB (día 1): QTcB > 500 ms, o QTcB > 530 ms en pacientes con bloqueo de rama. No hay exclusiones relativas al QTc en pacientes con un ritmo cardíaco predominantemente guiado por marcapasos.
Criterios relativos a otras enfermedades
12. Enfermedades hepáticas (alguno de los siguientes):
- Alanina-transaminasa (ALT) > 2 x límite superior de la normalidad (LSN) (solo en la selección).
- Bilirrubina > 1,5 x LSN (solo en la selección).
NOTA: bilirrubina aislada > 1,5 x LSN es aceptable si se trata de bilirrubina fraccionada y la bilirrubina directa es < 35%.
- Enfermedad biliar o hepática inestable en curso conforme a la evaluación del investigador, que se define en general por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
NOTA: las hepatopatías crónicas estables (como colelitiasis asintomática, hepatitis B o C crónica, o síndrome de Gilbert) son aceptables si el paciente cumple todos los demás criterios de admisión.
13. Neoplasias malignas: Antecedentes de neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la selección hasta la aleatorización (día 1), estar actualmente en tratamiento oncológico o presentar quiste renal complejo (p. ej., categoría II F, III o IV en la clasificación de Bosniak) > 3 cm. Nota: la única excepción es el carcinoma basocelular o espinocelular localizado que ha sido tratado de forma definitiva en las 4 semanas anteriores a la selección.
Criterios relativos a los medicamentos concomitantes y otros tratamientos aleatorizados
14. Reacciones alérgicas graves: antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación (consúltese el MI de daprodustat), epoetina alfa o darbepoetina alfa (consúltese la ficha técnica del medicamento).
15. Fármacos y suplementos: uso de inhibidores (p. ej., gemfibrozilo) o inductores (p. ej., rifampicina) potentes del CYP2C8.
16. Exposición previa a un producto en investigación: uso de un fármaco en investigación en un plazo ≤ 30 días o de cinco semividas (el que sea mayor) antes de la selección.
17. Tratamiento previo con daprodustat: tratamiento previo con daprodustat durante un período > 30 días.
Criterios relativos al estado de salud general
18. SOLO mujeres: la paciente está embarazada (confirmado mediante un resultado positivo en una prueba de embarazo en suero de gonadotropina coriónica humana [GCh], solo en las mujeres con capacidad de concebir [MCC]), está en período de lactancia o puede quedarse embarazada y no acepta utilizar una de las opciones anticonceptivas que figuran en la lista de métodos muy eficaces para evitar el embarazo del Anexo 5.
19. Otros trastornos: alguna otra enfermedad, anomalía analítica o clínica, u observación en una exploración que, según el investigador, pondría al paciente en un riesgo inaceptable, podría afectar al cumplimiento del protocolo (p. ej., intolerancia a EPOhr) o podría impedir la comprensión de los objetivos o los procedimientos de la investigación o las posibles consecuencias del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
•Time to first occurrence of adjudicated MACE (composite of all-cause mortality, non-fatal MI and non-fatal stroke)
•Mean change in Hgb between baseline and EP (mean over Weeks 28 to 52) |
-Tiempo hasta la primera aparición de un AACM (compuesto de mortalidad por todas las causas, IM no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) adjudicado
-Media del cambio en la Hgb entre el inicio y el PE (media desde la semana 28 hasta la 52) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Endpoint 1: evaluated throughout the study until the accumulation of 945 adjudicated first MACE
Endpoint 2: Between week 28 and week 52 |
Criterio de valoracion 1: evaluado durante todo el estudio hasta la acumulación de los 945 primeros AACM adjudicados
Criterio de valoracion 2: Desde la semana 28 hasta la 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to first occurrence of adjudicated:
•MACE
•MACE or a thromboembolic event (vascular access thrombosis, deep vein thrombosis or pulmonary embolism)
•MACE or a hospitalization for heart failure (HF)
•Average monthly IV iron dose (mg)/subject to week 52 |
Tiempo hasta la primera aparición de un
- AACM adjudicado
- AACM adjudicado o un acontecimiento tromboembólico (trombosis del acceso vascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar)
- AACM adjudicado u hospitalización por insuficiencia cardíaca
- Dosis mensual promedio de hierro i.v. (mg) por paciente hasta la semana 52 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - Evaluation of endpoint is dependent upon the accumulation of 945 adjudicated first MACE (i.e., it is event-driven). |
| La evaluación del criterio de valoración depende de la acumulación de los 945 primeros AACM adjudicados (es decir, está en función de los acontecimientos) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 237 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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