| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to severely active rheumatoid arthritis |
| Artritis reumatoide activa de moderada a severa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid arthritis |
| Artritis reumatoide. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the effects of filgotinib versus placebo for the treatment of signs and symptoms of rheumatoid arthritis (RA) as measured by the proportion of subjects achieving an American College of Rheumatology 20% improvement response (ACR20) at Week 12 |
| El objetivo principal del presente estudio es evaluar los efectos del filgotinib en comparación con un placebo en el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide (AR), determinados mediante la proporción de pacientes que logran una mejoría del 20% en la respuesta según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR20) en la semana 12. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
- To evaluate the effects of filgotinib versus placebo for the treatment of signs and symptoms of RA as measured by the proportion of subjects achieving Disease Activity Score for 28 joint count using c-reactive protein (DAS28 [CRP])≤3.2 at Week 12
- To evaluate the effect of filgotinib versus placebo on physical function as measured by change from Baseline in the Health Assessment Questionaire Disability Index (HAQ-DI) at Week 12
- To evaluate the safety and tolerability of filgotinib
- To evaluate the effects of filgotinib on work productivity, fatigue, and general quality of life as measured by SF-36, FACIT-Fatigue, EQ-5 and WPAI-RA. |
Los objetivos secundarios del presente estudio son los siguientes:
• Evaluar los efectos del filgotinib en comparación con un placebo en el tratamiento de los signos y síntomas de la AR determinados mediante la proporción de pacientes que presentan un valor ≤3,2 en el índice de actividad de la enfermedad (Disease Activity Score) de 28 articulaciones utilizando la PCR (DAS28 [PCR] en la semana 12.
• Evaluar el efecto del filgotinib frente a placebo sobre la función física desde la evaluación basal en la puntuación del cuestionario de evaluación de la salud – Índice de discapacidad (Health Assessment Questionaire Disability Index, HAQ-DI) en la semana 12.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad del filgotinib.
• Evaluar los efectos del filgotinib sobre la productividad laboral, el cansancio y la calidad de vida en general según los cuestionarios SF-36, FACIT-Fatigue, EQ-5 y WPAI-RA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Carotid Artery Ultrasound: When available at selected sites, all enrolled subjects at those sites will take part in carotid artery ultrasounds at Day 1 (+ 7 day window) and Week 24 (± 7 day window). An exploratory lab panel will also be performed for all subjects where ultrasounds will be performed, according to the Laboratory Assessments in Appendix 6 of the study protocol. Further details of how the procedure will be performed and evaluated will be provided to participating sites in a separate manual. |
| Ultrasonido de la arteria carótida: si es posible en los centros seleccionados, a todos los participantes se les explorará la arteria carótida mediante ultrasonidos en el Día 1 (con una ventana de + 7 días) y en la semana 24 (con una ventana de +7 días). Se realizará también una analítica exploratoria a todos los participantes donde se realicen los ultrasonidos, conforme a los análisis de laboratorio que aparecen en el apéndice 6 del protocolo del estudio. Se proporcionará a los centros participantes un manual específico con detalles de como se realizará y evaluará el procedimiento. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
For a complete list of study inclusion criteria, please refer to study protocol (Sections 4.2):
1) Male or female subjects who are ≥18 years of age, on the day of signing informed consent.
2) Have a diagnosis of RA (2010 ACR/EULAR criteria for RA), and are ACR functional class I-III.
3) Have ≥6 swollen joints (from a SJC66) and ≥6 tender joints (from a TJC68) at both screening and Day 1 (need not be the same joints)
4) Have serum CRP ≥ 4 mg/L.
5) Ongoing treatment with a stable prescription of 1 or 2 permitted csDMARD(s) as described in the study protocol (section 4.2)
6) Have received at least one bDMARD for the treatment of RA to which they have had an inadequate response or intolerance. An inadequate response is defined as documented continued or recurrent disease activity after at least 12 weeks of treatment with any investigational or licensed bDMARD, including biosimilars, for the treatment of RA. Intolerance is defined as any documented adverse effect associated with a bDMARD used
according to its respective label. There is no limit to the prior number of bDMARDs that may have been used by the subject, however, the subject must not be on a bDMARD at Day 1 (appropriate wash out needs to be satisfied according to the protocol) or during the study.
7) Females of childbearing potential (defined in protocol Appendix 5) must have a negative pregnancy test at screening and Day 1
8) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception.
9) Lactating female subjects must agree to discontinue nursing from Screening through the end of their study participation
10) Meet one of the tuberculosis (TB) Screening criteria described in the protocol (section 4.2)
11) Able and willing to sign the informed consent as approved by the IRB/IEC. Written consent must be provided before initiating any screening evaluations. Subjects must have read and understood the ICF, must fully understand the requirements of the study, and must be willing to comply with all study visits and assessments subjects who cannot read or understand the ICF may not be enrolled by a guardian or any other individual.
12) Subjects receiving non-prohibited medication for any reason should be on a stable dose (defined as no change in prescription) within 7 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to the first administration of study drug on Day 1. |
Para la lista completa de criterios de inclusión consultar el protocolo del estudio (sección 4.2):
1)Hombres o mujeres ≥18 el día en que firman el consentimiento informado.
2)Tener AR diagnosticada (criterios para AR 2010 ACR/EULAR), y estar incluidos en la clase funcional ACR I-III.
3)Tener ≥6 articulaciones tumefactas (en SJC66) y ≥6 articulaciones dolorosas (en TJC68) en la selección y en el día 1.
4)Tener un valor de PCR sérica ≥ 4 mg/L.
5) Estar en tratamiento con una dosis estable de uno o dos AINEs, como se indica a en el protocolo (sección 4.2).
6)Haber recibido como mínimo un AINE biológico para el tratamiento de la AR y haber presentado una respuesta inadecuada o intolerancia al mismo. Una respuesta inadecuada se define como la confirmación de la presencia de actividad continua o recurrente de la enfermedad al cabo de un mínimo de 12 semanas de tratamiento con un AINE biológico en investigación o comercializado, incluyendo biosimilares para el tratamiento de la AR. La intolerancia se define como cualquier acontecimiento adverso documentado asociado a AINE biológico que se emplea según la ficha técnica respectiva. No existe un límite del número previo de AINEs biológicos que puede haber recibido el sujeto; no obstante, el sujeto no puede estar recibido un AINE biológico el día 1 (periodo de lavado adecuado conforme al protocolo) ni durante el estudio.
7)Las mujeres en edad de procrear (definido en al apéndice 5) deben tener un test de embarazo negativo en la selección y en el día 1.
8)Los sujetos varones y la mujeres en edad de procrear que mantengan relaciones heterosexuales deben acceder a utilizar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo según se describe en el apéndice 5.
9)La mujeres en periodo de lactancia debe acceder a dejar de dar el pecho desde la selección hasta el final de su participación en el estudio.
10)Cumplir un de los siguientes criterios de tuberculosis (TB) en la selección según se define en el protocolo (sección 4.2).
11)Capaz y conforme para firmar el consentimiento informado aprobado por el Comité Ético. El consentimiento escrito debe proveerse antes de iniciar cualquier evaluación para la inclusión. Los sujetos deben haber leído y entendido el consentimiento, deben comprender enteramente los requisitos del estudio y deben desear cumplir con todas las visitas y procedimientos. Los sujetos que no puedan leer o entender el consentimiento no deben ser incluidos por un representante o cualquier otra persona.
12)Los sujetos que reciban medicación no prohibida por cualquier razón deben recibir una dosis estable (definida como prescripción sin cambios) en el plazo de 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración de la medicación en estudio en el Día 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For a complete list of study exclusion criteria, please refer to study protocol (Sections 4.3):
1) Prior treatments for RA as defined in Section 4.3 of the protocol
2) Known hypersensitivity or allergy to the study drug(s), its metabolites, or formulation excipients.
3) Oral steroids at a dose >10 mg/day of prednisone equivalent or a prescription for oral steroids which has changed within 4 weeks of Day 1.
4) Receipt of an intra-articular or parenteral corticosteroid injection within 4 weeks prior to Day 1.
5) Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID(s) which have not been at a stable dose (defined as no change in prescription) for at least 2 weeks prior to Day 1.
6) Administration of a live/ attenuated vaccine within 30 days prior to Day 1, or planned during the study.
7) Participation in any clinical study of an investigational drug/device within 4 weeks or 5 half-lives prior to Screening, whichever is longer. Exposure to investigational biologics should be discussed with the sponsor.
8) Have undergone surgical treatments for RA including synovectomy or arthroplasty in >4 joints and/or within the last 12 weeks prior to Screening
9) Have any chronic, uncontrolled medical condition, which would put the subject at increased risk during study participation, such as uncontrolled: diabetes, hypertension, morbid obesity, thyroid, adrenal, pulmonary, hepatic, renal, neurologic or psychiatric disease, or other disease of concern, as per judgment of investigator
10) Have a history of major surgery (requiring regional block or general anaesthesia) within the last 12 weeks prior to Screening or planned major surgery during the study.
11) Have a moderately to severely active, generalized musculoskeletal disorder that would interfere with assessment of study parameters or increase risk to the subject by participating in the study
12) Active autoimmune disease other than those listed above, that would interfere with assessment of study parameters or increase risk to the subject by participating in the study, eg, inflammatory bowel disease, uncontrolled thyroiditis, systemic vasculitis, transverse myelitis or uveitis.
13) History of or current moderate to severe congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III or IV), or within the last 6 months, a cerebrovascular accident, myocardial infarction, unstable angina, unstable arrhythmia or new or significant ECG finding at Screening, or any other cardiovascular condition which, in the opinion of the investigator, would put the subject at risk by participation in the study.
14) History of malignancy within the past 5 years prior to Screening (except for adequately treated basal cell carcinoma or non-metastatic squamous cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ with no evidence of recurrence).
15) History of lymphoproliferative disease or current lymphoproliferative disease.
16) History of gastrointestinal perforation.
17) History of organ or bone marrow transplant.
18) Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) 1 or 2
19) Evidence of active Hepatitis C Virus (HCV) infection
20) Evidence of active Hepatitis B Virus (HBV) infection.
21) History of opportunistic infection or immunodeficiency syndrome which would put the subject at risk, as per investigator judgment.
22) Active infection that is clinically significant, as per judgment of the investigator, or any infection requiring hospitalization or treatment with intravenous anti-infectives within 60 days of Screening; or any infection requiring oral anti-infective therapy within 30 days of Screening.
23) Currently on any therapy for chronic infection (such as pneumocystis, cytomegalovirus, herpes zoster, and atypical mycobacteria). Past history of disseminated Staphylococcus aureus or disseminated Herpes simplex infection.
24) History of symptomatic herpes zoster infection within 12 weeks prior to Screening or have history of disseminated/complicated herpes zoster infection (multi-dermatomal involvement, ophthalmic zoster, central nervous system involvement or postherpetic neuralgia).
25) History of an infected joint prosthesis or other implanted device with retention of the prosthesis or device in situ.
26) Current drug, tobacco or alcohol abuse per investigator judgment.
27) Any condition including active fibromyalgia that based on the investigator’s opinion would make it difficult to appropriately assess RA activity for the purposes of this study.
28) Any condition or circumstances which in the opinion of the investigator or Sponsor may make a subject unlikely or unable to complete the study or comply with study procedures and requirements.
29) Significant blood loss (>450 mL) or transfusion of any blood product within 12 weeks prior to Day 1.
30) Use of prohibited medication as outlined in the study protocol (Section 5.3)
31) Tests performed at the central laboratory at Screening as defined in study protocol (Section 4.3) |
Para la lista complete de criterios de exclusión consultar el protocolo.
1) Tratamientos previos para la AR según protocolo.
2)Hipersensibilidad o alergia conocida a la medicación del estudio, sus metabolitos o excipientes de la formulación.
3)Esteroides orales a una dosis de >10 mg/día de un equivalente a la prednisona o prescripción de esteroides orales que ha cambiado en las 4 semanas anteriores al Día 1.
4)Haber recibido inyección de corticoesteroides intra-articular o parenteral en las 4 semanas anteriores al Día 1.
5)Uso de AINEs con una dosis no estable, durante al menos 2 semanas antes del Día 1.
6)Administración de vacunas vivas/atenuadas en el plazo de 30 días antes del Día 1, o plaenada durante el estudio.
7)Participación en cualquier ensayo clínico con medicación/producto sanitario en investigación en las 4 semanas o 5 semividas antes de la selección, lo que sea más largo. La exposición a biológicos en investigación debe ser discutida con el promotor.
8)Haber recibido tratamiento quirúrgico para la AR incluyendo sinovectomía o artroplastia en más de 4 articulaciones y/o dentro de las últimas 12 semanas anteriores a la selección.
9)Ccualquier condición médica crónica o no controlada que pueda aumentar el riesgo del sujeto durante su participación, como diabetes, hipertensión, obesidad mórbida, enfermedad tiroidea, adrenal, pulmonar, hepática, renal, neurológica o siquiátrica incontroladas u otras enfermedades o condiciones a juicio del investigador.
10)historia de cirugía mayor (necesitando anestesia general o local) dentro de las 12 semanas antes de la selección o planeada durante la realización del estudio.
11)Desorden musculoesquelético generalizado activo de moderado a severo que pueda interferir con la evaluación de los parámetros del estudio o incrementar el riesgo del sujeto si participa en el estudio.
12)Enfermedad autoinmune activa distinta a las listadas anteriormente, que pueda interferir con la evaluación de los parámetros del estudio o aumentar el riesgo del sujeto con su participación, p. ej. Enfermedad inflamatoria del intestino, tiroiditis incontrolada, vasculitis sistémica, mielitis transversa o uveitis.
13)Historia de enfermedad cardíaca congestiva de moderada a severa (NYHA) de clase III o IV), o en los últimos 6 meses, accidente cerebro vascular, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia inestable o hallazgos del ECG nuevos o significativos encontrados durante la selección, o cualquier otra condición cardiovascular que pudiera poner al sujeto en riesgo si participara en el estudio a juicio del investigador.
14)Historia de malignidad en los últimos 5 años antes de la selección (excepto carcinoma basal de células tratado adecuadamente o carcinoma de células escamosas de la piel no metastásico o carcinoma de cérvix in situ sin evidencia de recurrencia).
15)Historia de enfermedad linfoproliferativa o actual.
16)Historia de perforación gastrointestinal.
17)Historia de transplante de órganos o médula ósea.
18)Serología positive para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2.
19)Evidencia de infección active por virus de Hepatitis C (VHC).
20)Evidencia de infección active por virus de hepatitis B (VHB).
21) Historia de infección oportunista o síndrome de inmunodeficiencia que pueda poner al sujeto en riesgo, a juicio del investigador.
22)Infección activa significativa a juicio del investigador, o infección que requiera hospitalización o tratamiento con anti infecciosos intravenosos en el plazo de 60 días antes de la selección; o cualquier infección que requiera terapia anti infecciosa oral, en el plazo de 30 días antes de la selección.
23)Terapia actual para infección crónica (como neumocistis, cytomegalovirus, herpes zoster y micobacteria atípica). Historia de estafilococos áureos diseminados o infección diseminada de herpes simple.
24)Historia de infección sintomática de herpes zóster en las 12 semanas anteriores a la selección o tener historia de infección de herpes zóster diseminado/complicado (implicación multidérmica, zoster oftálmico, implicación del sistema nervioso central o neurálgia periférica).
25)Historia de prótesis de articulación infectada u otro implante con retención de la protesis o implante in situ.
26)Abuso actual de drogas, tabaco o alcohol a juicio del investigador.
27)Cualquier condición incluyendo fibromialgia activa que en base a la opinión del investigador pueda hacer difícil la evaluación apropiada de la actividad de la AR para los propósitos del estudio.
28)Cualquier condición o circunstancia que en opinion del investigador o promotor pueda hacer a un sujeto no deseable o incapaz de completer el estudio o cumplir con los requisitos del estudio.
29)Pérdida significativa de sangre (>450 mL) o transfusion de cualquier producto sanguineo en los 12 meses anteriores al Día 1.
30)Uso de medicacion prohibida
31)Resultados de los tests realizados en el laboratorio central durante la selección según protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of subjects who achieve an ACR20 response at Week 12. |
| El parámetro pincipal es la proporción de sujetos que consiguen una mejoría del 20% según ACR (ACR20) en la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
- The proportion of subjects who achieve DAS28 (CRP)≤3.2 at Week 12
- Change from Baseline in the HAQ-DI score at Week 12 |
Los parámetros secundarios clave son:
_Proporción de sujetos que presentan una ABE (DAS28 [PCR]≤3,2) en la semana 12.
_Variación respecto a la evaluación basal en la puntuación HAQ-DI en la semana 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study is defined as when the last subject has completed 24 weeks of dosing plus the 4 week post treatment or has entered the long term extension study (GS-US-417-0304). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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