E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute pain after open total or subtotal abdominal hysterectomy |
Dolor agudo tras cirugía abdominal por histerectomía total o subtotal |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Treatment of acute pain after open total or subtotal abdominal hysterectomy |
Tratamiento del dolor agudo tras cirugía abdominal por histerectomía total o subtotal |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Anesthesia and Analgesia [E03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066714 |
E.1.2 | Term | Acute pain |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004867 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of MR308 doses in the Treatment of acute moderate to severe pain. Efficacy will be assessed by showing superiority of MR308 doses over Placebo and non-inferiority compared with Tramadol, followed by superiority over Tramadol based on the sum of pain intesity differences over 0-4 hours (SPID4). |
Demostrar la eficacia de las dosis de MR308 en el tratamiento del dolor agudo de moderado a intenso. La eficacia se evaluará mostrando la superioridad de las dosis de MR308 sobre el placebo y la no inferioridad en comparación con el tramadol, seguida de la superioridad sobre el tramadol en función de la suma de las diferencias de intensidad del dolor durante 0-4 horas (SPID4). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the effficacy of MR308 doses versus Tramadol and Placebo based on the secondary efficacy endpoints. To compare the safety and tolerability of MR308 doses versus Tramadol and Placebo. |
Comparar la eficacia de las dosis de MR308 frente al tramadol y el placebo en función de los criterios secundarios de valoración de la eficacia. Comparar la seguridad y tolerabilidad de las dosis de MR308 frente al tramadol y el placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
All subjects enrolled in the study will be considered for enrolment into the pharmacogenomic sub-study sponsored by Mundipharma Research GmbH & Co. KG. Pharmacogenomic samples will be collected and stored at the Sponsors designated storage repository to provide a resource for future genomic analysis, which will examine why subjects may respond differently to certain drugs by analysing genetic markers. The identification of genetic biomarkers underlying variability in drug efficacy or safety endpoints may be particularly valuable to inform drug labelling and ultimately optimise patient therapy. For example, variations in genes involved in the metabolism of drug compounds e.g. Cytochrome P450 2D6, can have an influence on the bioavailability of the compounds which could lead to an increased level of side effects or an alteration of drug efficacy. Therefore some drugs may be more effective in certain subject groups or they may cause more side effects in certain subjects depending on their genetic make up.
Under a separate informed consent process, subjects will be invited to consent to blood sampling for pharmacogenomic testing. The collected blood samples will be anonymised, processed and DNA stored for future analysis. The consent to pharmacogenomic sampling is completely separate from the main study and subjects will be able to take part in the main study without consenting to pharmacogenomic blood sampling. Blood sampling must take place prior to receiving any dose of IMP. |
El promotor Mundipharma Research GmbH & Co. KG.Se, contemplará la inclusión de todos los sujetos reclutados en el ensayo clínico para el sub estudio farmacogenómico. Las muestras farmacogenómicas serán recogidas y guardadas en un repositorio de almacenamiento designado por el promotor para la provisión de recurso para los análisis genómicos futuros, se realizarán análisis de los marcadores genéticos para estudiar porqué los sujetos responden de manera diferente a algunos fármacos. La identificación de biomarcadores, fundamento de la variabilidad en la eficacia de fármacos o de la valoración de seguridad podría ser especialmente valiosa para contribuir en el etiquetado de fármacos y definitivamente optimizar la terapia de pacientes. Por ejemplo, las variaciones en los genes implicados en el metabolismo de los compuestos de fármacos por ejemplo Citocromo P450 2D6, pueden influir en la biodisponibilidad de los compuestos que podría llevar a un aumento de nivel de efectos segundarios u alteración de la eficacia del fármaco. Por lo tanto algunos fármacos pueden resultar más eficaces en algunos grupos de sujetos o podrían causar más efectos segundarios en algunos sujetos dependiendo de su composición genética. Se proporcionará por separado, un formulario de consentimiento a los pacientes para que consientan la recogida de muestras de sangre para la prueba farmacogenómica. Las muestras de sangre recogidas serán anonimizadas, procesadas y se guardará el ADN para los análisis futuros. El consentimiento para la recogida de muestras farmacogenómicas es completamente independiente del estudio principal y los sujetos podrán participar en el mismo aunque no consientan en la recogida de muestras para el estudio farmacogenómico. La recogida de la muestra de sangre ha de realizarse antes de la administración de cualquier dosis del producto en investigación. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Only subjects meeting all of the following inclusion criteria will be considered for study inclusion: 1. Female subjects ≥ 18 years on the day of consent. 2. Willing and able to provide written informed consent for this study. 3. Subjects are scheduled to have a total or subtotal abdominal hysterectomy under general anasethesia via a Pfannenstiel incision. 4. The elective procedure (total or subtotal hysterectomy with or without salpingo-oophorectomy) must be for benign conditions within 28 days of screening. Subjects with stage 0 carcinoma in situ of cervix, endometrial hyperplasia or clinically staged 1A or 1B endometrial cancer are allowed to participate. 5. American Society Anaesthesiology physical status of I or II. 6. If a female is of child-bearing potential, she must be using highly effective methods of contraception throughout the study, not breastfeeding, and have negative pregnancy tests prior to receiving IMP. A highly effective method of birth control is defined as one which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as sterilisation, implants, injectables, combined oral contraceptives, some IUDs (Intrauterine Device, hormonal), sexual abstinence or vasectomised partner). 7. Good general health as judged by Investigators on the basis of medical history and physical examination. 8. Willingness to comply with the study procedures and requirements.
Additional Inclusion Criteria after Surgery:
1. Abdominal hysterectomy completed without any immediate complication. 2. Tolerating oral fluids, no uncontrolled nausea/vomiting and ready to take oral analgesia. 3. The subject is alert and calm, spontaneously pays attention to caregiver, e.g. RASS = 0 (Sessler et al., 2002 & Ely et al., 2003). 4. Subjects will be capable to sit up from supine, stand up from a sitting position and walk 10 meters without assistance in the morning of the day following surgery. 5. Subjects with moderate or severe pain (qualifying PI-VAS score ≥ 45mm and < 70mm or ≥ 70mm and ≤ 90mm) as a result of a surgical procedure (abdominal hysterectomy) under general anaesthesia. This must be measured within a maximum of 24 hours after leaving the recovery room and subjects can only be randomised on the day after surgery, after cessation of the post-operative analgesia*.
*Randomisation within one pain group may be temporarily closed, please see section 11.4 for further Details. |
Se considerarán para su inclusión en el ensayo solamente los sujetos que cumplan todos estos criterios: 1.Mujeres de ≥ 18 años en el día de la firma del consentimiento. 2.Disponibilidad y capacidad de dar su consentimiento informado por escrito para este estudio. 3.Pacientes que tengan programada una histerectomía abdominal total o subtotal con anestesia general para las pacientes mediante una incisión de Pfannenstiel. 4.La intervención programada (histerectomía total o subtotal con o sin salpingooforectomía) debe realizarse para enfermedades benignas dentro de los 28 días de la selección. Las pacientes con carcinoma in situ en estadio 0 del cuello uterino, hiperplasia de endometrio o cáncer de endometrio en estadio 1A o 1B pueden participar. 5.Estado físico I o II según la Sociedad Americana de Anestesiología. 6.Si una mujer es fértil, debe utilizar métodos muy eficaces de anticoncepción durante todo el estudio, no amamantar, y que las pruebas de embarazo que se le realicen antes del recibir el fármaco en investigación IMP sean negativas. Un método muy eficaz de control de la natalidad se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallos (es decir, menos de un 1% por año) cuando se usa de manera habitual y correcta, como esterilización, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIUs (dispositivo intrauterino, hormonal), abstinencia sexual o pareja vasectomizada). 7.Buen estado de salud general según el criterio de los investigadores y en función de la historia clínica y la exploración física. 8.Disposición para cumplir con los procedimientos y requisitos del estudio Criterios de inclusión adicionales después de la intervención quirúrgica: 1.Histerectomía abdominal realizada sin complicaciones inmediatas. 2.Tolerar la ingesta de líquidos por vía oral, ausencia de náuseas/vómitos incontrolados y disposición a tomar analgésicos orales. 3.Paciente alerta y tranquila, presta atención espontáneamente al cuidador, esto es, RASS = 0 (Sessler et al., 2002 y Ely et al., 2003). 4.Las pacientes deben ser capaces de sentarse desde la posición supina, levantarse de una posición sentada y caminar 10 metros sin ayuda la mañana siguiente del día dela intervención quirúrgica. 5.Pacientes con dolor moderado o severo (clasificación PI-VAS ≥ 45 mm y < 70 mm o ≥ 70 mm y ≤ 90 mm) como resultado de una intervención quirúrgica (histerectomía abdominal) con anestesia general. Esto se debe medir en un plazo máximo de 24 horas después de abandonar la sala de recuperación, y las pacientes solo pueden ser aleatorizadas el día posterior a la cirugía, tras cesar la analgesia posoperatoria*.
* La aleatorización dentro de un grupo de dolor se puede cerrar temporalmente, consulte más detalles en la sección 11.4 |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects having any of the following criteria must not be included in the study. 1. Any abnormal laboratory value that is clinically significant in the opinion of Investigator that would compromise the safety of the subject in the study. 2. Any recent history of frequent nausea or vomiting, dizziness within the last 3 months regardless of etiology. 3. Subjects having any medical condition or treatment that is either a warning or contraindication as per the SmPC of tramadol (e.g. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants, MAO inhibitors (within 14 days before taking IMP), antipsychotics, anticonvulsant and other seizure threshold-lowering medicinal products), celecoxib (e.g. increased risk of post-operative bleeding, active peptic ulceration, GI bleeding or inflammatory bowel disease) or paracetamol. 4. Known sensitivity and/or contraindication to tramadol, celecoxib, paracetamol, sulfonamides, opioids, NSAIDS, COX-2 inhibitors, or related compounds or formulation excipients as well as severe hypersensitivity reactions (e.g. angioedema) to any drugs. 5. Subjects who are known to have had inadequate pain relief from paracetamol, tramadol or celecoxib. 6. Subjects requiring any medication which is prohibited as per section prohibited medication. 7. Subjects who are in the Investigator’s opinion considered at increased risk of operative (those associated with the surgical procedure and general anaesthesia) and post-operative complications, e.g.excessive post-operative bleeding, infection. 8. Any history of drug or alcohol abuse, misuse, physical or psychological dependence, mood changes, sleep disturbance and functional capacity which have an impact on pain perception. 9. Significant neurological or psychiatric disorders including mental instability (unrelated to the pain) that could interfere with pain assessment; other pain that might impair the assessment of the nociceptive pain. 10. Any medical history of significant and/or inadequately controlled cardiovascular (uncontrolled high blood pressure, high risk of cardiovascular events, severe heart failure), pulmonary, hematologic, (including coagulopathy/bleeding disorders), neurological (e.g. subjects with epilepsy or those susceptible to seizures), liver disease (e.g. severe hepatic impairment), kidney disease (e.g. serum creatinine level greater than 1.5 times the upper limit of normal, impaired renal function in subjects taking diuretics, ACE-inhibitors, or angiotensin II antagonists), endocrine, immunologic, dermatologic painful conditions or any other conditions that may compromise the ability of the subject to participate in the study or might interfere with drug absorption, distribution, metabolism or excretion. 11. Previous randomisation in this study. 12. Subjects who participated in a clinical research study involving a new chemical entity or an experimental drug within 30 days of study entry (defined as the start of the Screening Period). 13. Subjects who were treated regularly with opioid analgesic or NSAIDs within 30 days prior to screening or who have received a long-acting NSAID within three days prior to the start of the surgery. 14. Subjects who are incapable of complying with the protocol. 15. Epidural or spinal anaesthesia or infiltration of the wound with an infusion of a local anaesthetic agent is not allowed. A single perioperative dose is allowed. 16. History or ongoing chronic pelvic inflammatory disease or painful endometriosis. 17. History of advanced gynaecological cancers.
Additional Exclusion Criteria after Surgery:
1. Serious complication during surgery and up to randomisation, including: • Post-operative primary and secondary bleed that cannot be controlled. • Subjects who have not had the abdominal hysterectomy surgery completed as planned. 2. If in the Investigator’s opinion, there are any factors that may affect compliance with the protocol. 3.Subject clinical need for antiemetics (apart from standard perioperative practice as defined in the protocol) or any other medication which is prohibited as per section prohibited medication. 4. Subjects who have received any analgesic medication other than perioperative analgesia as described in the protocol. 5. Any concerns that renal function has deteriorated, e.g. a laboratory parameter, profound hypotension, poor urine output or excessive bleeding during surgery. |
Criterios de Exclusión: 1.Cualquier valor analítico anómalo que sea clínicamente significativo en opinión del investigador y que pueda poner en peligro la seguridad de la paciente en el estudio. 2.Cualquier antecedente reciente de náuseas o vómitos y mareos en los últimos 3 meses, independientemente de la etiología. 3.Pacientes con alguna enfermedad o sometidas a algún tratamiento que constituya advertencia o contraindicación de acuerdo con el resumen de características del producto (RCP) de tramadol (es decir, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO (en los 14 días anteriores a la toma del fármaco en investigación), antipsicóticos, anticonvulsivos y otros medicamentos reductores del umbral convulsivo), celecoxib (por ejemplo, aumento del riesgo de hemorragia posoperatoria, úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal o enfermedad inflamatoria intestinal) o paracetamol. 4.Sensibilidad conocida y/o contraindicación a tramadol, celecoxib, paracetamol, sulfonamidas, opioides, AINE, inhibidores de COX-2, o compuestos o excipientes de la fórmula relacionados, así como reacciones de hipersensibilidad graves (por ejemplo, choque anafiláctico, broncoespasmo, angioedema) a cualquier fármaco. 5.Pacientes con alivio del dolor inadecuado conocido con paracetamol, tramadol o celecoxib. 6.Pacientes que requieran un medicamento que esté prohibido según lo indicado en la sección de medicamentos prohibidos. 7.Pacientes que el investigador considere que tienen un mayor riesgo de complicaciones operatorias (las relacionadas con la intervención quirúrgica y la anestesia general) y posoperatorias, como hemorragia posoperatoria excesiva o infección. 8.Cualquier antecedente de abuso de drogas o alcohol, uso incorrecto de fármacos, dependencia física o psicológica, cambios de humor, trastornos del sueño y capacidad funcional que afecte a la percepción del dolor. 9.Trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluyendo inestabilidad mental (no relacionada con el dolor) que pueda interferir con la evaluación del dolor; otro dolor no abdominal/pélvico preexistente o nuevo que pueda afectar a la evaluación del dolor nociceptivo. 10.Cualquier antecedente clínico de cualquier enfermedad cardiovascular (presión arterial no controlada, riesgo elevado de episodios cardiovasculares, insuficiencia cardíaca de importancia), pulmonar, hematológica (incluyendo coagulopatía y trastornos hemorrágicos), neurológica (por ejemplo, pacientes con epilepsia o susceptibles a convulsiones), hepática (por ejemplo, insuficiencia hepática importante), renal (por ejemplo, nivel de creatinina sérica mayor de 1,5 veces el límite superior de lo normal, deterioro de la función renal en pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ACE, o antagonistas de angiotensina II), endocrina, inmunológica, afecciones dérmicas dolorosas o cualquier otra afección que pueda poner en peligro la capacidad de la paciente para participar en el estudio o que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco. 11.Aleatorización previa en este estudio. 12.Pacientes que hayan participado en un estudio de investigación clínica con una nueva entidad química o con un fármaco experimental en los 30 días anteriores al ingreso en el estudio (definido como el inicio del período de selección). 13.Pacientes tratadas regularmente con un analgésico opioide o AINE en los 30 días anteriores a la selección, o que hayan recibido un AINE de acción prolongada en los tres días anteriores al inicio de la intervención quirúrgica. 14.Pacientes que no estén en condiciones de cumplir con el protocolo. 15.No se permite la anestesia epidural o espinal ni la infiltración de la herida con una infusión de un agente anestésico local. Se permite una única dosis perioperatoria. 16.Antecedentes o enfermedad inflamatoria pélvica crónica actual o endometriosis dolorosa. 17.Antecedentes de cánceres ginecológicos avanzados. Criterios de exclusión adicionales después de la intervención quirúrgica: 1.Complicaciones graves durante la intervención quirúrgica y hasta la aleatorización, incluyendo: •Hemorragia posoperatoria primaria y secundaria que no pueda ser controlada. •Pacientes que no hayan sido sometidas a cirugía de histerectomía abdominal según lo previsto. 2Si, en opinión del investigador, hay factores que puedan afectar al cumplimiento del protocolo. 3Necesidad clínica de la paciente de antieméticos (aparte de la práctica perioperatoria estándar definida en el protocolo) o cualquier otro medicamento que figure como prohibido en la sección de medicamentos prohibidos. 4Pacientes que han recibido medicación analgésica que no sea la analgesia perioperatoria que se describe en el protocolo. 5.Cualquier indicio de deterioro de la función renal |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the Sum of Pain Intensity Differences over 0-4 hours (SPID4). SPID4 is derived as the weighted Sum of Pain Intensity Differences (baseline pain – current pain), measured at different time points via the PI-VAS. Time between two consecutive measurements will be used for weighting. Larger values indicate larger pain relief. |
El criterio de valoración de eficacia principal es la suma de las diferencias de intensidad del dolor durante 0-4 horas (SPID4). El SPID4 se obtiene de la suma de las diferencias de intensidad del dolor (dolor en el momento inicial – dolor actual) ponderada, medidas en diferentes puntos de tiempo con PI-VAS. En la ponderación se utilizará el tiempo entre dos mediciones consecutivas. Los valores más elevados indican un mayor alivio del dolor |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
0-4 hours (SPID4) |
0-4 horas (SPID4). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints: 1. 50% responder at 4 hours, defined as subjects with a reduction in pain intensity (PI-VAS) from 0 hours at 4 hours of at least 50%. 2. Use of at least one dose of rescue medication during the first 4 hours.
Other secondary endpoints: 1. SPID over 0-12 hours, 0-24 hours, 0-48 hours 0-72 hours, 0-96 hours and 0-120 hours. 2. Pain (PI-VAS) at each post-dose time point. 3. Pain Relief (PAR) at each post-dose time point. 4. Total Pain Relief (TOTPAR) over 0-4 hours, 0-12 hours, 0-24 hours, 0-48 hours, 0- 72 hours, 0-96 hours and 0-120 hours, defined as the sum of respective PAR, weighted with the time between two consecutive measurements. 5. Worst pain as per PI-VAS experienced by subjects in 24 and 48 hours from first IMP intake. 6. Responder based on PI-VAS • 50% responder, based on PI-VAS at 12, 24, 48, 72, 96 and 120 hours. • 30% responder, based on PI-VAS at 4, 12, 24, 48, 72, 96 and 120 hours. 7. Time to 30% and time to 50% response based on PI-VAS. 8. Time to perceptible pain relief and time to meaningful pain relief. 9. Rescue medication use. • Average dose of rescue medication per 24 hours. • Time to first intake of rescue medication. 10. EQ-5D-5L at 4, 24, 48, 72, 96 and 120 hours. 11. Mobilisation PI-VAS: • Daily elicited pain at lying, sitting, standing and walking on Day 1 to 5. • Average elicited pain over Day 1 to 5 at lying, sitting, standing and walking. |
Variable(s) y criterios de valoración secundario(s) clave 1.50% de pacientes que responden al tratamiento, definido como las pacientes con una reducción en la intensidad del dolor (PI-VAS) de 0 horas a 4 horas de al menos un 50%. 2.Uso de al menos una dosis de medicación de rescate durante las primeras 4 horas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
see above |
Ver información incluida arriba. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belarus |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Japan |
Latvia |
Lithuania |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 15 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 15 |