Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo- and active Comparator-Controlled Study to evaluate Efficacy and Safety of MR308 in the Treatment of Acute Pain After Abdominal Hysterectomy Surgery under General Anaesthesia (STARDOM2).
Summary
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EudraCT number |
2016-000593-38 |
Trial protocol |
ES SK LV PL BG |
Global end of trial date |
29 Jun 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Apr 2019
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First version publication date |
04 Apr 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MR308-3502
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Mundipharma Research Ltd.
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Sponsor organisation address |
194-198 Cambridge Science Park, Cambridge, United Kingdom, CB4 0GW
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Public contact |
Clinical Operations, Mundipharma Research Ltd., +44 1223 424900, info@contact-clinical-trials.com
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Scientific contact |
Clinical Operations, Mundipharma Research Ltd., +44 1223 424900, info@contact-clinical-trials.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Jun 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Jun 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jun 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of MR308 doses in the treatment of acute moderate to severe pain. Efficacy was assessed by showing superiority of MR308 doses over placebo and non-inferiority compared with tramadol, followed by superiority over tramadol and superiority over celecoxib based on the Sum of Pain Intensity Differences over 0-4 hours (SPID4).
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Protection of trial subjects |
Protection of trial subjects:
1) Inclusion criteria:
- If a female was of child-bearing potential, she had to use highly effective methods of contraception throughout the study, be not breastfeeding, and have negative pregnancy tests prior to receiving IMP.
- The subject had to be alert and calm, spontaneously payed attention to caregiver, e.g. Richmond Agitation–Sedation Scale (RASS) = 0 (Sessler et al., 2002 & Ely et al., 2003).
2) Exclusion criteria:
- Several exclusion criteria excluded subjects who were at risk from the use of IMP (e.g. those with hypersensitivity) or the study methods (please refer to protocol)
3) Dscontinuation:
The Investigator(s) or subjects themselves were able to stop study treatment at any time for safety or
personal reasons.
The participation of an individual subject could be terminated prematurely if subjects were taking the maximum rescue medication dose of 4000 mg Paracetamol per day and still reported uncontrolled pain or if any condition ocurred which, in the opinion of the Investigator, no longer permitted a safe participation in the study.
4) Safety was assessed throughout the study by evaluation of the incidence of adverse events and clinically significant changes on laboratory safety results, vital signs, physical examination, and electrocardiograms (ECGs).
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Background therapy |
Background therapy: Paracetamol (Acetaminophen), taken orally, was the rescue pain medication during the Double-blind Period of the study. The rescue medication was supplied to the subject with the IMP at randomisation and could be taken up to four times a day and the maximum daily dose of 4 g in divided doses up to Visit 8. A single dose of rescue medication was defined as 1000 mg (two tablets). At the discretion of the Investigator, the paracetamol dose may have been lowered to 500 mg (1 tablet), if the Investigator or subject felt that the dose was higher than what may be required to provide adequate analgesic effect. | ||
Evidence for comparator |
The new co-crystal MR308 combines two well-known active principles, tramadol and celecoxib. The analgesic effect is expected to occur at lower doses than those of the approved constituents drugs of MR308 (tramadol hydrochloride and celecoxib) for the treatment of acute pain. Therefore it was compared to both constituents, tramadol and celecoxib. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Dec 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 272
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 254
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 195
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 123
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 153
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 113
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Worldwide total number of subjects |
1138
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EEA total number of subjects |
872
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1093
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From 65 to 84 years |
45
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 65 sites in 7 countries: 5 sites in Belarus, 12 sites in Bulgaria, 13 sites in Hungary, 3 sites in Latvia, 11 sites in Poland, 11 sites in Russia and 10 sites in Spain. The first patient was recruited on 05-Apr-2017, the last visit of the last patient was on 29-Jun-2018. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The Screening Period may have taken up to 28 days. Subjects, who did not comply with all screening inclusion and exclusion criteria, withdrew their consent prior to the planned abdominal surgery (Visit 2) and all other subjects who discontinued the study before being randomised were considered Screening Failures. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period/Double-Blind Phase (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The test IMP MR308 tablets and tramadol capsules were over-encapsulated to have the same appearance. In order to maintain the blind, subjects randomised to MR308 and celecoxib treatment arms were given twice daily additional placebo capsules to match the posology of the active comparator, tramadol, which was given four times daily. Subjects randomised to any treatment arm (including placebo) took their study treatment four times daily.
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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MR308 100 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received MR308 100 mg (44 mg of tramadol hydrochloride and 56 mg of celecoxib) bid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tramadol/Celecoxib 100 mg
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Investigational medicinal product code |
MR308 100 mg
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MR308 100 mg (44 mg of tramadol hydrochloride and 56 mg of celecoxib).
Subjects received two over-encapsulated tablets with active treatment and two placebo capsules daily.
Total daily dose: 200 mg MR308 (88 mg of tramadol hydrochloride and 112 mg of celecoxib).
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Arm title
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MR308 150 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subects received MR308 150 mg (66 mg of tramadol hydrochloride and 84 mg of celecoxib) bid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tramadol/Celecoxib 150 mg
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Investigational medicinal product code |
MR308 150 mg
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MR308 150 mg (66 mg of tramadol hydrochloride and 84 mg of celecoxib).
Subjects received two over-encapsulated tablets with active treatment and two placebo capsules daily.
Total daily dose: 300 mg MR308 (132 mg of tramadol hydrochloride and 168 mg of celecoxib).
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Arm title
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MR308 200 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received MR308 200 mg (88 mg of tramadol hydrochloride and 112 mg of celecoxib) bid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tramadol/Celecoxib 200 mg
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Investigational medicinal product code |
MR308 200 mg
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MR308 200 mg (88 mg of tramadol hydrochloride and 112 mg of celecoxib).
Subjects received two over-encapsulated tablets with active treatment and two placebo capsules daily.
Total daily dose: 400 mg MR308 (176 mg of tramadol hydrochloride and 224 mg of celecoxib).
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Arm title
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Tramadol | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Tramadol 100 mg IR qid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tramadol 100 mg IR
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Investigational medicinal product code |
Tramadol 100 mg
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tramadol hydrochloride immediate release 100 mg.
Subjects received 4 over-encapsulated capsules with active treatment daily.
Total daily dose: 400 mg tramadol.
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Arm title
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Celecoxib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Celecoxib 100 mg bid | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Celecoxib 100 mg
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Investigational medicinal product code |
Celecoxib 100 mg
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Celecoxib 100 mg.
Subjects received one capsule of 100 mg celecoxib per intake for two times a day plus 2 intakes of placebo capsules to maintain the blind.
Total daily dose: 200 mg celecoxib.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects receied placebo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
Placebo
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 4 doses of placebo per day.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
MR308 100 mg
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Reporting group description |
Subjects received MR308 100 mg (44 mg of tramadol hydrochloride and 56 mg of celecoxib) bid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MR308 150 mg
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Reporting group description |
Subects received MR308 150 mg (66 mg of tramadol hydrochloride and 84 mg of celecoxib) bid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MR308 200 mg
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Reporting group description |
Subjects received MR308 200 mg (88 mg of tramadol hydrochloride and 112 mg of celecoxib) bid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tramadol
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Reporting group description |
Subjects received Tramadol 100 mg IR qid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Celecoxib
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Reporting group description |
Subjects received Celecoxib 100 mg bid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects receied placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
MR308 100 mg
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Reporting group description |
Subjects received MR308 100 mg (44 mg of tramadol hydrochloride and 56 mg of celecoxib) bid. | ||
Reporting group title |
MR308 150 mg
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Reporting group description |
Subects received MR308 150 mg (66 mg of tramadol hydrochloride and 84 mg of celecoxib) bid. | ||
Reporting group title |
MR308 200 mg
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Reporting group description |
Subjects received MR308 200 mg (88 mg of tramadol hydrochloride and 112 mg of celecoxib) bid. | ||
Reporting group title |
Tramadol
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Reporting group description |
Subjects received Tramadol 100 mg IR qid. | ||
Reporting group title |
Celecoxib
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Reporting group description |
Subjects received Celecoxib 100 mg bid | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects receied placebo. |
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End point title |
SPID4 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint was the SPID4. SPID4 is derived as the weighted Sum of Pain Intensity Differences (baseline pain – current pain), measured at different time points via the Pain Intensity - Visual Analogue Scale (PI-VAS, range of scores: 0-100 mm). Time between two consecutive measurements was used for weighting. Larger values indicate larger pain relief. LOCF imputation was employed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Sum of pain intensity difference between baseline (pre-dose) and 4 hour post-dose.
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Statistical analysis title |
Superiority of MR308 100 mg over placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured
covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s
method for fixed effects degrees
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Comparison groups |
MR308 100 mg v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
309
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.069 [2] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [1] - Test for superiority of the MR308 dose over placebo regarding SPID4 [2] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
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Statistical analysis title |
Superiority of MR308 150 mg over placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured
covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s
method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v MR308 150 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
309
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.011 [4] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - Test for superiority of the MR308 dose over placebo regarding SPID4 [4] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
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Statistical analysis title |
Superiority of MR308 200 mg over placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured
covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s
method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v MR308 200 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
310
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 [6] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [5] - Test for superiority of the MR308 dose over placebo regarding SPID4 [6] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
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Statistical analysis title |
Non-inferiority of MR308 100 mg versus tramadol | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Tramadol
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [7] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [8] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [7] - Test for non-inferiority of the MR308 dose over placebo regarding SPID4 [8] - Raw P-value from one-sided test of non-inferiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=40mm*h |
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Statistical analysis title |
Non-inferiority of MR308 150 mg versus tramadol | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 150 mg v Tramadol
|
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Number of subjects included in analysis |
415
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [9] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [10] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [9] - Test for non-inferiority of the MR308 dose over placebo regarding SPID4 [10] - Raw P-value from one-sided test of non-inferiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=40mm*h |
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Statistical analysis title |
Non-inferiority of MR308 200 mg versus tramadol | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
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Comparison groups |
MR308 200 mg v Tramadol
|
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Number of subjects included in analysis |
416
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [11] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [12] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [11] - Test for non-inferiority of the MR308 dose over placebo regarding SPID4 [12] - Raw P-value from one-sided test of non-inferiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=40mm*h |
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Statistical analysis title |
Superiority of MR308 100 mg over tramadol | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
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Comparison groups |
MR308 100 mg v Tramadol
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.034 [14] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [13] - Test for Superiority over tramadol regarding SPID4 [14] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
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Statistical analysis title |
Superiority of MR308 150 mg over tramadol | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 150 mg v Tramadol
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.206 [16] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - Test for Superiority over tramadol regarding SPID4 [16] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority of MR308 200 mg over tramadol | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 200 mg v Tramadol
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
416
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.385 [18] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - Test for Superiority over tramadol regarding SPID4 [18] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority of MR308 100 mg over celecoxib | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Celecoxib
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
412
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1 [20] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - Test for Superiority over celecoxib regarding SPID4 [20] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority of MR308 150 mg over celecoxib | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Celecoxib v MR308 150 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
412
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.392 [22] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [21] - Test for Superiority over celecoxib regarding SPID4 [22] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority of MR308 200 mg over celecoxib | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of all MR308 doses with placebo, tramadol and celecoxib based on SPID4 was performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and QPI (moderate, severe) as fixed effects, centre as a random effect and pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
Covariance parameters were estimated via the restricted maximum likelihood method. An unstructured covariance matrix was assumed (common across all treatment arms) and the Kenward and Roger’s method for fixed effects degrees
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Celecoxib v MR308 200 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
413
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [23] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4 [24] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [23] - Test for Superiority over celecoxib regarding SPID4 [24] - Raw P-value from one-sided test of superiority for testing the Null Hypothesis that the differences of means is >=0mm*h |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
50% responder at 4 hours | |||||||||||||||||||||
End point description |
50% responder at 4 hours, defined as subjects with a reduction in pain intensity (PI-VAS) from 0 hours
at 4 hours of at least 50%.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to 4 hours after the first dose.
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 100 mg vs placebo at 4 h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
309
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.423 [25] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.31
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.678 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.518 | |||||||||||||||||||||
Notes [25] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 150 mg vs placebo at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v MR308 150 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
309
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.081 [26] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.79
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.931 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
3.431 | |||||||||||||||||||||
Notes [26] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 200 mg vs placebo at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v MR308 200 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.017 [27] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.18
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
1.148 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
4.144 | |||||||||||||||||||||
Notes [27] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 100 mg vs tramadol at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Tramadol
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2 [28] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.448 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.183 | |||||||||||||||||||||
Notes [28] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 150 mg vs tramadol at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tramadol v MR308 150 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.987 [29] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.618 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.605 | |||||||||||||||||||||
Notes [29] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 200 mg vs tramadol at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tramadol v MR308 200 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
416
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.409 [30] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.22
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.765 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.933 | |||||||||||||||||||||
Notes [30] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 100 mg vs celecoxib at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Celecoxib
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
413
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.57 [31] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.525 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.426 | |||||||||||||||||||||
Notes [31] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 150 mg vs celecoxib at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Celecoxib v MR308 150 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
413
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.505 [32] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.18
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.721 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.941 | |||||||||||||||||||||
Notes [32] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
50% Responder MR308 200 mg vs celecoxib at 4h | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of being a 50% responder at 4h was analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Celecoxib v MR308 200 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
414
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.132 [33] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.44
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.895 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.331 | |||||||||||||||||||||
Notes [33] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1. |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Rescue medication during the first 4 hours | |||||||||||||||||||||
End point description |
Use of at least one dose of rescue medication during the first 4 hours
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (pre-dose) to 4 hours post dose.
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 100 mg vs placebo | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
309
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.139 [34] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.154 | |||||||||||||||||||||
Notes [34] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 150 mg vs placebo | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v MR308 150 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
309
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.006 [35] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.42
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.231 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.776 | |||||||||||||||||||||
Notes [35] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 200 mg vs placebo | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v MR308 200 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.019 [36] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.49
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.266 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.887 | |||||||||||||||||||||
Notes [36] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 100 mg vs tramadol | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Tramadol
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.594 [37] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.15
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.688 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.92 | |||||||||||||||||||||
Notes [37] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 150 mg vs tramadol | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tramadol v MR308 150 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
415
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.306 [38] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.76
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.441 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.294 | |||||||||||||||||||||
Notes [38] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 200 mg vs tramadol | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tramadol v MR308 200 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
416
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6 [39] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.51 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.476 | |||||||||||||||||||||
Notes [39] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 100 mg vs celecoxib | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MR308 100 mg v Celecoxib
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
413
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.794 [40] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.07
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
0.646 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.769 | |||||||||||||||||||||
Notes [40] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 150 mg vs celecoxib | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
|
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Comparison groups |
Celecoxib v MR308 150 mg
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Number of subjects included in analysis |
413
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.193 [41] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.413 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.196 | |||||||||||||||||||||
Notes [41] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
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Statistical analysis title |
Use of RM in first 4h - 200 mg vs celecoxib | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The probability of using at least one dose of rescue medication during the first 4h were each analysed using respective logistic regression models with treatment and QPI group (moderate, severe) as fixed effects, centre (pooling) applied as necessary as random effect und pre-dose (0h) PI-VAS as covariate.
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Comparison groups |
Celecoxib v MR308 200 mg
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Number of subjects included in analysis |
414
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.423 [42] | |||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.81
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.477 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.364 | |||||||||||||||||||||
Notes [42] - P-value from two-sided test of no difference for testing the Null Hypothesis that the Odds Ratio is 1 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were collected from the time the informed consent was signed until the follow-up visit, which took place at least 7 days after the subject’s last dose of IMP.
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Adverse event reporting additional description |
AEs were recorded by non-elicited reporting at each study visit.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
MR308 100 mg
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Reporting group description |
Subjects received MR308 100 mg (44 mg of tramadol hydrochloride and 56 mg of celecoxib) bid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MR308 150 mg
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Reporting group description |
Subects received MR308 150 mg (66 mg of tramadol hydrochloride and 84 mg of celecoxib) bid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MR308 200 mg
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Reporting group description |
Subjects received MR308 200 mg (88 mg of tramadol hydrochloride and 112 mg of celecoxib) bid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tramadol
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Reporting group description |
Subjects received Tramadol 100 mg IR qid. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Celecoxib
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Reporting group description |
Subjects received Celecoxib 100 mg bid | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects receied placebo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Sep 2017 |
The Protocol Amendment introduced changes following clarification from the European Medicines Agency (EMA) that the study is required to have confirmatory testing against the celecoxib arm, unlike the exploratory analysis that was planned in the original protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |