| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) |
| Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección disminuida (ICFEd) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) |
| Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección disminuida (ICFEd) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of the oral soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator MK-1242 (vericiguat) in comparison to placebo on a background of standard of care in increasing the time to first occurrence of the composite of CV death or HF hospitalization in subjects with HFrEF. |
Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat), un estimulador de la
guanilato ciclasa soluble (GCs) por vía oral, en comparación con placebo y en el
contexto de la asistencia habitual, para prolongar el tiempo transcurrido hasta el
primer episodio de la combinación de muerte de origen CV u hospitalización por IC
en sujetos con ICFEd. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In subjects with HFrEF on a background of standard of care:
1-To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to CV death in comparison to placebo.
2-To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to first HF hospitalization in comparison to placebo.
3-To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to total HF hospitalizations (first and recurrent) in comparison to placebo.
(4) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to the first occurrence of the composite of all-cause mortality or HF hospitalization in comparison to placebo.
(5) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to all-cause mortality in comparison to placebo.
(6) To evaluate the safety and tolerability of MK-1242 (vericiguat). |
En sujetos con ICFEd en el contexto de la asistencia habitual:
1-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta la muerte de origen CV en comparación con placebo.
2-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta la primera hospitalización por IC en comparación con placebo.
3-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta el total de hospitalizaciones por IC (primera y recurrentes) en
comparación con placebo.
4-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC en comparación con placebo.
5-Evaluar la eficacia de MK-1242 (vericiguat) para prolongar el tiempo
transcurrido hasta la muerte por cualquier causa en comparación con placebo.
6-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-1242 (vericiguat). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
There will also be a separate imaging sub-study involving echocardiography and cardiovascular magnetic resonance (CMR), at participating sites. Consenting patients will participate, however participation in the imaging sub-studies is optional and does not impact participation in the main study. The imaging sub-study will be subject to a separate informed consent and ancillary document. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras de ADN obtenidas para tal fin durante este ensayo clínico.
El objetivo de tales investigaciones consiste en analizar biomarcadores para abordar cuestiones que surjan y no aparezcan descritas en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal), lo que solo se hará en muestras de sujetos que hayan otorgado el debido consentimiento. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen conocimiento científico sobre las enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y
eficaces y/o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso.
Habrá un sub-estudio independiente de imagen que incluye una ecocardiografía y resonancia magnética cardiovascular, en los centros participantes. Los pacientes que consientan podrán participar, de cualquier formar la participación en los sub-estudios de imagen es opcional y no tiene ningún impacto en la participación del estudio principal. El sub-estudio de imagen tendrá un Consentimiento Informado separado, complementario. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible for participation in this trial, the subject must:
1. Provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
2. Be male or female, aged 18 years or older on the day of signing informed consent.
3. Have a history of chronic HF (NYHA class II-IV) on standard therapy before qualifying HF decompensation.
4. Have a previous HF hospitalization within 6 months prior to randomization or IV diuretic treatment for HF (without hospitalization) within 3 months prior to randomization.
5. Have brain natriuretic peptide (BNP) or NT-proBNP levels within 30 days prior to randomization as follows:
NT-proBNP BNP
Sinus Rhythm > or = 1000 pg/mL > or = 300 pg/mL
Atrial Fibrillation > or = 1600 pg/mL > or = 500 pg/mL
6. Have a left ventricular ejection fraction (LVEF) of <45% assessed within 12 months prior to randomization by any method (most recent measurement must be used to determine eligibility).
7. Meet one of the following criteria:
a) The subject is a male.
b) The subject is a female who is not of reproductive potential, or who is of reproductive potential and agrees to avoid becoming pregnant while receiving study drug and for 14 days after the last dose of study drug, by complying with acceptable methods of contraception. |
Para poder participar en este ensayo, un sujeto deberá:
1. Otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2. Ser un varón o una mujer de 18 años o mayor de 18 años el día de la firma del
consentimiento informado.
3. Tener antecedentes de IC crónica (clase II-IV de la NYHA) tratada de forma habitual antes de la descompensación de la IC de referencia.
4. Haber tenido una hospitalización por IC en los 6 meses previos a la aleatorización o haber recibido tratamiento diurético por vía intravenosa por IC (sin hospitalización) en los 3 meses previos a la aleatorización.
5. Presentar una concentración de péptido natriurético cerebral (BNP) o NT-proBNP en los 30 días previos a la aleatorización conforme a lo siguiente:
NT-proBNP BNP
Ritmo sinusal ≥ 1000 pg/ml ≥ 300 pg/ml
Fibrilación auricular ≥ 1600 pg/ml ≥ 500 pg/ml
6. Tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% en los 12
meses previos a la aleatorización evaluada por cualquier método (se utilizará la
medición más reciente para determinar la elegibilidad).
7. Cumplir uno de los criterios siguientes:
a) Ser varón.
b) Ser mujer que esta o no está en edad fértil y comprometerse a no quedarse embarazada mientras reciba el fármaco del estudio y hasta 14 días después de recibir la última dosis del mismo y utilizar métodos anticonceptivos aceptables |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must be excluded from participating in the trial if the subject:
1. Is clinically unstable at the time of randomization as defined by:
a. Administration of any intravenous treatment within 24 hours prior to randomization, and/or
b. Systolic blood pressure (SBP) <100 mmHg or symptomatic hypotension.
2. Has concurrent or anticipated use of long-acting nitrates or NO donors including isosorbide dinitrate, isosorbide 5-mononitrate, pentaerythritol tetranitrate, nicorandil or transdermal nitroglycerin (NTG) patch, and molsidomine.
3. Has concurrent use or anticipated use of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors such as vardenafil, tadalafil, and sildenafil.
4. Has concurrent use or anticipated use of a sGC stimulator such as riociguat.
5. Has known allergy or sensitivity to any sGC stimulator.
6. Is awaiting heart transplantation (United Network for Organ Sharing Class 1A / 1B or equivalent), receiving continuous IV infusion of an inotrope, or has/anticipates receiving an implanted ventricular assist device.
Cardiac Comorbidity
7. Has primary valvular heart disease requiring surgery or intervention, or is within 3 months after valvular surgery or intervention.
8. Has hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
9. Has acute myocarditis, amyloidosis, sarcoidosis, Takotsubo cardiomyopathy.
10. Has post-heart transplant cardiomyopathy.
11. Has tachycardia-induced cardiomyopathy and/or uncontrolled tachyarrhythmia.
12. Has acute coronary syndrome (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction [NSTEMI], or ST elevation myocardial infarction [STEMI]) or coronary revascularization (coronary artery bypass grafting [CABG] or percutaneous coronary intervention [PCI]) within 60 days prior to randomization, or indication for coronary revascularization at time of randomization.
13. Has symptomatic carotid stenosis, transient ischemic attack (TIA) or stroke within 60 days prior to randomization.
14. Has complex congenital heart disease.
15. Has active endocarditis or constrictive pericarditis.
Non-cardiac comorbidity
16. Has an estimated glomerular filtration rate (eGFR) calculated based on the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation <15 mL/min/1.73 m2 or chronic dialysis.
17. Has severe hepatic insufficiency such as with hepatic encephalopathy.
18. Has malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to <3 years.
19. Requires continuous home oxygen for severe pulmonary disease.
20. Has current alcohol and/or drug abuse.
21. Has participated in another interventional clinical study and treatment with another investigational product ≤30 days prior to randomization or plans to participate in any other trial/investigation during the duration of this study.
22. Has a mental or legal incapacitation and is unable to provide informed consent.
23. Has a medical disorder, condition, or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the subject’s ability to participate or complete the study.
24. Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial.
25. Has Interstitial Lung Disease.
26. Is breastfeeding or plans to breastfeed during the course of the trial. |
No podrá participar en el ensayo todo sujeto que:
1. Se encuentre clínicamente inestable en el momento de la aleatorización, según lo definido por:
a. Administración de cualquier tratamiento por vía intravenosa en las 24 horas
previas a la aleatorización, y/o
b. Presión arterial sistólica (PAS) < 100 mm Hg o hipotensión sintomática.
2. Esté utilizando, o tenga previsto utilizar, de forma concomitante nitratos de acción prolongada o donantes de NO, como dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, nicorandilo o parche transdérmico de nitroglicerina (NTG), y molsidomina.
3. Esté utilizando, o tenga previsto utilizar, de forma concomitante inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), como vardenafilo, tadalafilo y sildenafilo.
4. Esté utilizando, o tenga previsto utilizar, de forma concomitante un estimulador de la GCs, como riociguat.
5. Tenga alergia o sensibilidad conocida a cualquier estimulador de la GCs.
6. Esté a la espera de un trasplante de corazón (clase 1A/1B de la United Network for Organ Sharing o equivalente), esté recibiendo una infusión IV continua de un fármaco inotrópico o esté recibiendo o tenga previsto recibir un dispositivo implantable de asistencia ventricular.
Comorbilidad cardíaca
7. Padezca una cardiopatía valvular primaria con necesidad de practicar cirugía o una intervención o se encuentre en los 3 meses siguientes a un procedimiento quirúrgico o intervención valvular.
8. Padezca una miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
9. Padezca una miocarditis aguda, amiloidosis, sarcoidosis o miocardiopatía de
Takotsubo.
10. Padezca una miocardiopatía postrasplante de corazón.
11. Padezca una miocardiopatía inducida por taquicardia y/o taquiarritmia incontrolada.
12. Presente un síndrome coronario agudo (angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST], infarto de miocardio con
elevación del segmento ST [IMEST]) o revascularización coronaria (injerto de
derivación aortocoronaria [IDAC] o intervención coronaria percutánea [ICP]) en los 60 días previos a la aleatorización o indicación de revascularización coronaria en el momento de la aleatorización.
13. Presente una estenosis carotídea sintomática, accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus en los 60 días previos a la aleatorización.
14. Padezca una cardiopatía congénita compleja.
15. Padezca una endocarditis activa o pericarditis constrictiva.
Comorbilidad extracardíaca
16. Presente una filtración glomerular estimada (FGe) calculada mediante la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) < 15 (ml/min)/1,73 m2 o se encuentre en diálisis crónica.
17. Padezca una insuficiencia hepática grave, como encefalopatía hepática.
18. Presente una neoplasia maligna u otra enfermedad extracardíaca que limite la esperanza de vida a menos de 3 años.
19. Necesite oxígeno domiciliario continuo por una neumopatía grave.
20. Presente alcoholismo y/o drogodependencia activa.
21. Haya participado en otro estudio clínico de intervención y haya recibido tratamiento con otro producto en investigación en los 30 días previos a la aleatorización o tenga previsto participar en otro ensayo o investigación durante este estudio.
22. Presente una incapacidad mental o legal y no pueda otorgar su consentimiento informado.
23. Tenga una enfermedad, trastorno o antecedente que, en opinión del investigador, podría dificultar la capacidad del sujeto para participar o finalizar el estudio.
24. Sea parte o tenga un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, progenitor o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en la realización de este ensayo.
25. Tenga neumopatía intersticial.
26. Esté amamantando o tenga previsto amamantar durante la realización del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the time-to first occurrence of the composite of CV death or HF hospitalization. This endpoint integrates the cause-specific components CV death and HF hospitalization and is the most frequently used primary endpoint in recent Phase III HFrEF trials. Subjects without a HF hospitalization or CV death at the time of analysis will be censored at the time of a non-CV death or time of last information available for subjects still alive at time of analysis. |
El criterio de valoración principal del estudio será el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte de origen CV u hospitalización por IC. Este criterio de valoración integra los componentes específicos de la causa de muerte de origen CV y hospitalización por IC y es el criterio de valoración principal más utilizado en los ensayos de fase III recientes sobre la ICFEd. Los sujetos sin hospitalización por IC o muerte de origen CV en el momento del análisis serán objeto de censura estadística en el momento
de la muerte de origen no CV o de la última información disponible en el caso de los que sigan vivos en el momento del análisis. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Effort will be made to follow-up subjects that prematurely stop study medication to collect at least information for the primary endpoint. The time point of final analysis will be based on number of CV deaths. In addition to the final analysis, an interim analysis for efficacy is planned at the time when approximately 75% of the planned number of CV death events are observed and the median follow up time is at least 10 months. At the interim analysis the primary composite endpoint of time to CV death or HF hospitalization and its component time to CV death will be tested. A futility analysis will be performed with the option to terminate the study early if it is determined at the time of analysis that the study is unlikely to demonstrate the efficacy of vericiguat on the primary endpoint |
| Se hará un seguimiento de los sujetos que paren de forma anticipada la medicación del ensayo , para recoger información relativa al criterio de valoración principal. El momento del análisis final se determinará basado en el número de episodios de muerte de origen cardiovascular. Un análisis intermedio de eficacia está planeado en el momento en que se observe aproximadamente el 75% del número planeado de episodios de muerte de origen CV y la media de tiempo de seguimiento sea al menos 10 meses. Hay previsto un análisis de la inutilidad con la opción de valorar la finalización prematura del estudio si se determina en el momento del análisis que el estudio no es capaz de demostrar la eficacia de vericiguat como criterio principal de valoración. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary study endpoints are:
• Components of the primary composite endpoint:
- Time to CV death
- Time to first HF hospitalization
• Time to total HF hospitalizations (first and recurrent)
• Time to first occurrence of the composite of all-cause mortality or HF hospitalization
• Time to all-cause mortality |
The secondary study endpoints are: Los objetivos secundarios son:
• Componentes del principal objetivo combinado:
- Tiempo hasta muerte de origen CV.
- Tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por IC.
• El tiempo transcurrido hasta el total de hospitalizaciones por IC (primera y recurrentes)
• El tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la combinación de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC.
• Tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analogous to the analysis of the primary endpoint, the analysis of the secondary efficacy endpoints will be performed under the intention to treat principle. All subjects randomized will be included in the analysis. Subjects will be analyzed as randomized.
In addition to the final study analyses, at the efficacy interim analysis the primary endpoint and the secondary endpoint of time to CV death will be tested. The study can only be terminated early for success if both the primary endpoint and the CV death endpoint are statistically significant based on the pre-specified interim analysis boundaries. |
Similar al análisis del objetivo principal, el análisis de los objetivos secundarios de eficacia será realizado bajo la intención del principio tratado. Todos los sujetos randomizados será incluidos en el análisis. Los sujetos serán analizados como randomizados.
En adición al análisis del estudio final , en el análisis de eficacia intermedia el objetivo principal y secundario de tiempo transcurrido hasta la muerte de origen CV será evaluado. El estudio podrá solo terminar de forma anticipada tras el éxito si ambos, objetivo principal de valoración y el objetivo de la muerte de origen CV sean estadísticamente significativos basado en los límites pre-especificados del análisis intermedio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 250 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
| Vietnam |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial is defined as last subject’s last study-related phone call or visit. |
| Final del ensayo se define como la última llamada telefónica relacionada con el estudio o ultima visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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