E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) |
Trattamento dello scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) |
Trattamento dello scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008908 |
E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of the oral soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator MK-1242 (vericiguat) in comparison to placebo on a background of standard of care in increasing the time to first occurrence of the composite of CV death or HF hospitalization in subjects with HFrEF. |
Valutare l’efficacia dello stimolatore orale della guanilato ciclasi solubile (sGC) MK-1242 (vericiguat) rispetto al placebo, in aggiunta a una terapia standard di base, nel prolungare il tempo di insorgenza dell’endpoint composito di morte CV o ricovero per scompenso cardiaco nei soggetti con HFrEF. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In subjects with HFrEF on a background of standard of care: 1) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to CV death in comparison to placebo. 2) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to first HF hospitalization in comparison to placebo. 3) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to total HF hospitalizations (first and recurrent) in comparison to placebo. 4) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to the first occurrence of the composite of all-cause mortality or HF hospitalization in comparison to placebo. 5) To evaluate the efficacy of MK-1242 (vericiguat) in increasing the time to all-cause mortality in comparison to placebo. 6) To evaluate the safety and tolerability of MK-1242 (vericiguat). |
In soggetti con HFrEF trattati con una terapia standard di base: 1) Valutare l’efficacia di MK-1242 (vericiguat) nel prolungare il tempo di insorgenza di morte CV rispetto al placebo. 2) Valutare l’efficacia di MK-1242 (vericiguat) nel prolungare il tempo di insorgenza del primo ricovero per scompenso cardiaco rispetto al placebo. 3) Valutare l’efficacia di MK-1242 (vericiguat) nel prolungare il tempo di insorgenza di tutti i ricoveri per scompenso cardiaco (primo e successivi) rispetto al placebo. 4) Valutare l’efficacia di MK-1242 (vericiguat) nel prolungare il tempo di insorgenza dell’endpoint composito di mortalità per tutte le cause o di ricovero per scompenso cardiaco rispetto al placebo. 5) Valutare l’efficacia di MK-1242 (vericiguat) nel prolungare il tempo di insorgenza di mortalità per tutte le cause rispetto al placebo. 6) Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-1242 (vericiguat). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. There will also be a separate imaging sub-study involving echocardiography and cardiovascular magnetic resonance (CMR), at participating sites. Consenting patients will participate, however participation in the imaging sub-studies is optional and does not impact participation in the main study. The imaging sub-study will be subject to a separate informed consent and ancillary document.
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto. Sarà effettuato inoltre, nei centri partecipanti, un sottostudio di imaging cardiaco che prevede l’utilizzo dell’ecocardiografia e della Risonanza Magnetica Cardiovascolare (RMC) al quale parteciperanno i pazienti che hanno fornito il loro consenso. Fermo restando che la partecipazione al presente sottostudio è opzionale e non influisce sulla partecipazione allo studio principale. Questo sottostudio di imaging prevede sia un modulo di consenso informato separato che documentazione specifica.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible for participation in this trial, the subject must: 1. Provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research. 2. Be male or female, aged 18 years or older on the day of signing informed consent. 3. Have a history of chronic HF (NYHA class II-IV) on standard therapy before qualifying HF decompensation. 4. Have a previous HF hospitalization within 6 months prior to randomization or IV diuretic treatment for HF (without hospitalization) within 3 months prior to randomization. 5. Have brain natriuretic peptide (BNP) or NT-proBNP levels within 30 days prior to randomization as follows: Sinus Rhythm: NT-proBNP > or = 1000 pg/mL; BNP > or = 300 pg/mL - Atrial Fibrillation: NT-proBNP > or = 1600 pg/mL; BNP: > or = 500 pg/mL. 6. Have a left ventricular ejection fraction (LVEF) of <45% assessed within 12 months prior to randomization by any method (most recent measurement must be used to determine eligibility). 7. Meet one of the following criteria: a) The subject is a male. b) The subject is a female who is not of reproductive potential, or who is of reproductive potential and agrees to avoid becoming pregnant while receiving study drug and for 14 days after the last dose of study drug, by complying with acceptable methods of contraception. |
Per poter essere eleggibile per la partecipazione a questo studio, il soggetto deve: 1. Fornire il proprio consenso informato scritto per lo studio. Il soggetto può inoltre fornire il consenso per future ricerche biomediche; tuttavia, può partecipare allo studio principale senza partecipare a una futura ricerca biomedica. 2. Essere uomo o donna di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato. 3. Avere un’anamnesi di scompenso cardiaco cronico (classe NYHA II-IV) con terapia standard prima dello scompenso cardiaco qualificante. 4. Essere stato ricoverato per scompenso cardiaco nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione o aver ricevuto un trattamento con diuretici ev per lo scompenso cardiaco (senza ricovero) nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione. 5. Presentare i seguenti livelli di peptide natriuretico cerebrale (BNP) o di NT-proBNP nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione: Ritmo sinusale: NT-proBNP: >=1000 pg/mL; BNP: >=300 pg/mL - Fibrillazione atriale: NT-proBNP: >=1600 pg/mL; BNP: >=500 pg/mL. 6. Avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di <45% valutata nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione tramite un metodo qualsiasi (la misurazione più recente deve essere utilizzata per stabilire l’eleggibilità). 7. Soddisfare almeno uno dei due seguenti criteri: a) Il soggetto è un uomo. b) Il soggetto è una donna non potenzialmente fertile, o è una donna potenzialmente fertile e acconsente a non intraprendere una gravidanza durante l’assunzione del farmaco sperimentale e per 14 giorni dopo l’ultima dose di farmaco accettando di utilizzare dei metodi di controllo delle nascite affidabili. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must be excluded from participating in the trial if the subject: 1. Is clinically unstable at the time of randomization as defined by: a. Administration of any intravenous treatment within 24 hours prior to randomization, and/or b. Systolic blood pressure (SBP) <100 mmHg or symptomatic hypotension. 2. Has concurrent or anticipated use of long-acting nitrates or NO donors including isosorbide dinitrate, isosorbide 5-mononitrate, pentaerythritol tetranitrate, nicorandil or transdermal nitroglycerin (NTG) patch, and molsidomine. 3. Has concurrent use or anticipated use of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors such as vardenafil, tadalafil, and sildenafil. 4. Has concurrent use or anticipated use of a sGC stimulator such as riociguat. 5. Has known allergy or sensitivity to any sGC stimulator. 6. Is awaiting heart transplantation (United Network for Organ Sharing Class 1A / 1B or equivalent), receiving continuous IV infusion of an inotrope, or has/anticipates receiving an implanted ventricular assist device.
Cardiac Comorbidity 7. Has primary valvular heart disease requiring surgery or intervention, or is within 3 months after valvular surgery or intervention. 8. Has hypertrophic obstructive cardiomyopathy. 9. Has acute myocarditis, amyloidosis, sarcoidosis, Takotsubo cardiomyopathy. 10. Has post-heart transplant cardiomyopathy. 11. Has tachycardia-induced cardiomyopathy and/or uncontrolled tachyarrhythmia. 12. Has acute coronary syndrome (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction [NSTEMI], or ST elevation myocardial infarction [STEMI]) or coronary revascularization (coronary artery bypass grafting [CABG] or percutaneous coronary intervention [PCI]) within 60 days prior to randomization, or indication for coronary revascularization at time of randomization. 13. Has symptomatic carotid stenosis, transient ischemic attack (TIA) or stroke within 60 days prior to randomization. 14. Has complex congenital heart disease. 15. Has active endocarditis or constrictive pericarditis.
Non-cardiac comorbidity 16. Has an estimated glomerular filtration rate (eGFR) calculated based on the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation <15 mL/min/1.73 m2 or chronic dialysis. 17. Has severe hepatic insufficiency such as with hepatic encephalopathy. 18. Has malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to <3 years. 19. Requires continuous home oxygen for severe pulmonary disease. 20. Has current alcohol and/or drug abuse. 21. Has participated in another interventional clinical study and treatment with another investigational product =30 days prior to randomization or plans to participate in any other trial/investigation during the duration of this study. 22. Has a mental or legal incapacitation and is unable to provide informed consent. 23. Has a medical disorder, condition, or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the subject’s ability to participate or complete the study. 24. Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial. 25. Has Interstitial Lung Disease. 26. Is pregnant or breastfeeding or plans to become pregnant or breastfeed during the course of the trial. |
Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione allo studio se: 1. È clinicamente instabile al momento della randomizzazione, situazione che si verifica in presenza di: a. Somministrazione di un qualsiasi trattamento endovenoso nelle 24 ore precedenti alla randomizzazione e/o b. Pressione arteriosa sistolica (SBP) <100 mmHg o ipotensione sintomatica. 2. Utilizza attualmente o prevede di utilizzare nitrati a lunga durata d’azione o donatori di NO tra cui isosorbide dinitrato, isosorbide 5-mononitrato, pentaeritritolo tetranitrato, nicorandil o nitroglicerina transdermica (NTG) e molsidomina. 3. Utilizza attualmente o prevede di utilizzare inibitori della PDE5 (fosfodiesterasi di tipo 5) come vardenafil, tadalafil e sildenafil. 4. Utilizza attualmente o prevede di utilizzare uno stimolatore della sGC come riociguat. 5. Ha allergie o sensibilità note verso uno stimolatore della sGC. 6. Sta aspettando di essere sottoposto a un trapianto di cuore (classe United Network for Organ Sharing 1A/1B o equivalente) e sta ricevendo un’infusione ev continua di un inotropo o ha un dispositivo di assistenza ventricolare impiantato/prevede di essere sottoposto a un impianto di questo tipo.
Comorbilità cardiache 7. Ha una cardiopatia valvolare primaria che richiede chirurgia o un intervento di altro tipo, oppure sono trascorsi meno di 3 mesi da quando è stato sottoposto/a a intervento valvolare chirurgico o non chirurgico. 8. Ha una cardiopatia ipertrofica ostruttiva. 9. Ha una miocardite acuta, amiloidosi, cardiomiopatia Takotsubo. 10. Ha una cardiomiopatia post-trapianto cardiaco. 11. Ha una cardiomiopatia indotta da tachicardia e/o tachiaritmia non controllata. 12. Ha una sindrome coronarica acuta (angina instabile, infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]) o rivascolarizzazione coronarica (innesto di bypass aortocoronarico [CABG] o intervento coronarico percutaneo [PCI]) nei 60 giorni che precedono la randomizzazione, o indicazione di rivascolarizzazione coronarica al momento della randomizzazione. 13. Ha una stenosi carotidea sintomatica, attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus verificatisi nei 60 giorni che precedono la randomizzazione. 14. Ha una cardiopatia congenita complessa. 15. Ha un’endocardite attiva o una pericardite costrittiva.
Comorbilità non cardiache 16. Presenta un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) calcolato sulla base dell’equazione MDRD (Modification Diet in Renal Disease) <15 mL/min/1,73 m2 o dialisi cronica. 17. Ha un’insufficienza epatica grave come l’encefalopatia epatica. 18. Ha un tumore maligno o un’altra condizione non cardiaca che limita l’aspettativa di vita a <3 anni. 19. Necessita di ossigenazione continua domiciliare per malattia polmonare grave. 20. Attualmente abusa di alcol e/o droghe. 21. Ha partecipato a un altro studio clinico interventistico e ha ricevuto un trattamento a base di un altro prodotto sperimentale =30 giorni prima della randomizzazione o prevede di partecipare a un altro studio/sperimentazione nel corso di questo studio. 22. È mentalmente o legalmente incapace e pertanto non è in grado di fornire il proprio consenso informato. 23. Ha un disturbo medico, condizione medica o anamnesi di tali disturbi/condizioni che, secondo l’opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di partecipare allo studio o di portarlo a termine. 24. Ha un parente prossimo (ad es. marito/moglie, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che lavora presso la sede di sperimentazione o presso lo sponsor coinvolti direttamente nel presente studio. 25. Ha una pneumopatia interstiziale 26. È incinta o sta allattando o prevede di rimanere incinta o allattare durante lo studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the time-to first occurrence of the composite of CV death or HF hospitalization. This endpoint integrates the cause-specific components CV death and HF hospitalization and is the most frequently used primary endpoint in recent Phase III HFrEF trials. Subjects without a HF hospitalization or CV death at the time of analysis will be censored at the time of a non-CV death or time of last information available for subjects still alive at time of analysis. |
L’endpoint primario dello studio è il tempo di insorgenza dell’endpoint composito di morte CV e ricovero per scompenso cardiaco. Questo endpoint integra le componenti causa-specifiche di morte CV e ricovero per scompenso cardiaco ed è l’endpoint primario più frequentemente utilizzato nei recenti studi di fase III sull’HFrEF. I soggetti senza morte CV o ricovero per scompenso cardiaco al momento dell’analisi saranno censurati nel momento in cui si verificasse una morte non CV o al momento dell’ultima informazione disponibile per i soggetti ancora in vita al momento dell’analisi. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Effort will be made to follow-up subjects that prematurely stop study medication to collect at least information for the primary endpoint. The time point of final analysis will be based on number of CV deaths. In addition to the final analysis, an interim analysis for efficacy is planned at the time when approximately 75% of the planned number of CV death events are observed and the median follow up time is at least 10 months. At the interim analysis the primary composite endpoint of time to CV death or HF hospitalization and its component time to CV death will be tested. A futility analysis will be performed with the option to terminate the study early if it is determined at the time of analysis that the study is unlikely to demonstrate the efficacy of vericiguat on the primary endpoint. |
Sarà fatto tutto il poss. per seguire i sogg. che hanno interrotto anticip. il tratt. con il farm. in studio per racc. almeno le inf. per l'endpoint primario. La temp. dell’analisi finale dipenderà dal n. di eventi di morte CV. Sarà effett. un’analisi ad interim per l’eff. è prevista nel mom. in cui si osserva all’incirca il 75% (587) del n. di ev. di morte CV previsto e il tempo mediano di follow-up è di almeno 10 mesi. Al momento dell’an. ad interim, saranno esam. sia l’endpoint composito prim. di t. alla morte CV o ricovero per scomp. cardiaco sia la sua comp. di tempo alla morte CV. Sarà condotta un’an. di futilità con la poss. di term. lo studio anticip. se al mom. dell’an.i viene stabilito che è improbabile che lo studio dimostri l’efficacia di vericiguat sull’endpoint primario. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary study endpoints are: Components of the primary composite endpoint: - Time to CV death; - Time to first HF hospitalization. Time to total HF hospitalizations (first and recurrent). Time to first occurrence of the composite of all-cause mortality or HF hospitalization. Time to all-cause mortality. |
Gli endpoint secondari dello studio sono: Componenti dell’endpoint composito primario: -Tempo di insorgenza di morte CV; -Tempo di insorgenza del primo ricovero per scompenso cardiaco. Tempo di insorgenza di tutti i ricoveri per scompenso cardiaco (primo e successivi). Tempo di insorgenza dell’endpoint composito di mortalità per tutte le cause o ricovero per scompenso cardiaco. Tempo di insorgenza di mortalità per tutte le cause. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analogous to the analysis of the primary endpoint, the analysis of the secondary efficacy endpoints will be performed under the intention to treat principle. All subjects randomized will be included in the analysis. Subjects will be analyzed as randomized. In addition to the final study analyses, at the efficacy interim analysis the primary endpoint and the secondary endpoint of time to CV death will be tested. The study can only be terminated early for success if both the primary endpoint and the CV death endpoint are statistically significant based on the pre-specified interim analysis boundaries. |
Analogamente l'analisi dell'endpoint primario, l'analisi degli endpoint secondari di efficacia verrà eseguita secondo i criteri di trattamento. Tutti i soggetti randomizzati saranno inclusi nell’analisi. I soggetti saranno analizzati come randomizzati. In aggiunta alla analisi finale dello studio, all’analisi ad interim di efficacia saranno misurati gli endpoint primari e secondari del tempo di morte CV. Lo studio può essere interrotto anticipatamante in quanto andato a buon fine solo se l’endpoint primario e la componente di morte CV sono statisticamente significativi, sulla base del livello di significatività nominale utilizzato per l’analisi ad interim. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 250 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
China |
Colombia |
Costa Rica |
Czechia |
Denmark |
Estonia |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Guatemala |
Hong Kong |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Malaysia |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Peru |
Philippines |
Poland |
Portugal |
Puerto Rico |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
Venezuela, Bolivarian Republic of |
Vietnam |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial is defined as last subject’s last study-related phone call or visit. |
La fine del trial clinico è definita nel momento dell'ultima chiamata o visita correlata allo studio dell'ultimo soggetto. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |