| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ornithine transcarbamylase deficiency |
| Deficiencia de ornitina transcarbamilasa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited disorder causing accumulation of ammonia |
| Transtorno hereditario que da lugar a la acumulación de amoniaco |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071107 |
| E.1.2 | Term | Ornithine transcarbamylase deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety of single intravenous (IV) doses of DTX301 in adults with late-onset OTC deficiency. |
| Determinar la seguridad de distintas dosis intravenosas (IV) únicas de DTX301 en adultos con deficiencia de OTC de comienzo tardío. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To establish a dose of DTX301 that has a clinically meaningful increase in the rate of ureagenesis to allow further clinical development.
To evaluate the efficacy of single IV doses of DTX301 in adults with late-onset OTC deficiency, in the setting of tapering or discontinuing ammonia scavenger medications. |
Establecer una dosis de DTX301 que produzca un aumento clínicamente significativo de la tasa de ureagénesis y que permita continuar el desarrollo clínico.
Evaluar la eficacia de una dosis IV única de DTX301 en adultos con deficiencia de OTC de comienzo tardío en el contexto de la reducción gradual o suspensión de los medicamentos quelantes de amonio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent.
2. Males and females ≥18 years of age with documented diagnosis of late-onset (defined as first manifestation of signs and symptoms at ≥1 month of age) OTC deficiency, confirmed via enzymatic, biochemical, or molecular testing. This may include identification of a pathogenic mutation, pedigree analysis, liver OTC activity that is <20% of normal activity, or elevated urinary orotate (>20 μmol/mmol creatinine) after an allopurinol challenge test.
3. Documented history of ≥1 symptomatic hyperammonemia event with ammonia ≥100 μmol/L.
4. Subject’s OTC deficiency is stable as evidenced by either a) no clinical symptoms of hyperammonemia OR b) an ammonia level <100 μmol/L within the 4 week period preceding the Screening visit.
5. Subject’s ammonia level on Day 1 (predose) is <100 μmol/L and is within the range of historical ammonia levels obtained when the subject was clinically stable. If the Day 1 (predose) ammonia is >100 μmol/L and the subject is clinically stable, the ammonia level may be repeated and DTX301 administered if the investigator determines that the repeat
ammonia is within the subject’s normal range. NOTE: If the subject is deemed clinically unstable, dosing will be held and the subject can be rescreened once the subject is determined to be clinically stable.
6. On stable dose of ammonia scavenger therapy for ≥4 weeks.
7. Willing to taper or discontinue ammonia scavengers during the study if deemed safe by the investigator.
8. No known allergic reaction to any component of DTX301.
9. Willing and able to comply with study procedures and requirements, including periodic inpatient hospitalizations, frequent blood draws, and urine collections over a 24-hour period.
10. Hematology and coagulation panel results are within the normal range or, if outside the normal range, deemed not clinically significant in the opinion of the investigator.
11. Males and all females of childbearing potential must be willing to use effective contraception at the time of administration of gene transfer and for the 52 weeks following administration of DTX301 to prevent the potential transmission of the AAV vector. For male subjects, appropriate contraceptive methods include the use of a condom with spermicide. For female subjects, appropriate contraceptive methods include the use of a condom with spermicide plus at least 1 of the following:
a. Oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device;
b. Use of a diaphragm or cervical/vault cap;
c. Previous female sterilization (surgical bilateral oophorectomy [with or without hysterectomy] or tubal ligation) at least 6 weeks prior to DTX301 administration. In case of an oophorectomy alone, the reproductive status of the subject must have been confirmed by follow-up hormone level assessment.
NOTE: Abstinence is an acceptable form of birth control; however, appropriate contraception must be used if the subject becomes sexually active. A condom with spermicide is required to be used by all sexually active vasectomized males in the study in order to prevent potential transmission of the vector via seminal fluid.
NOTE: Females of childbearing potential are defined as all females physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception for the duration of the study. Females are considered post-menopausal and not of childbearing potential if they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (eg, age appropriate, history of vasomotor symptoms) or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) or tubal ligation at least 6 weeks prior to enrollment. In the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment is she considered not of childbearing potential. |
1. Disposición y capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito.
2. Varones y mujeres mayores de 18 años de edad con diagnóstico documentado de deficiencia de OTC de comienzo tardío (definido como primera manifestación de signos y síntomas a una edad >=1 mes), confirmado mediante análisis enzimático, bioquímico o molecular. Esto puede incluir la identificación de una mutación patógena, análisis genealógico, actividad de la OTC hepática <20 % de la actividad normal, o concentración urinaria de orotato elevada (>20 µmol/mmol de creatinina) después de una prueba de exposición a alopurinol.
3. Historia clínica documentada de más de 1 episodio sintomático de hiperamonemia con amonio >= 100 µmol/l.
4. Demostración de que la deficiencia de OTC del sujeto se halla estabilizada basada en: a) ausencia de síntomas clínicos de la hiperamonemia, O b) concentración de amonio <100 µmol/l dentro del periodo de 4 semanas que precede a la visita de selección.
5. La concentración de amonio del sujeto determinada el día 1 (antes de la dosis) es <100 µmol/l y se sitúa dentro del intervalo de los niveles históricos de amonio medidos estando el sujeto clínicamente estabilizado. Si la concentración de amonio determinada el día 1 (antes de la dosis) es >100 µmol/l y el sujeto se encuentra clínicamente estabilizado, se podrá repetir el análisis del nivel de amonio y administrar DTX301 si el investigador determina que el valor repetido de amonio está dentro del intervalo de normalidad del sujeto. NOTA: Si al sujeto se le considera clínicamente inestable, se aplazará la administración y se podrá repetir el análisis cuando se determine que está clínicamente estabilizado.
6. El sujeto ha estado recibiendo una dosis estable de fármacos quelantes de amonio durante >=4 semanas.
7. Disposición para reducir gradualmente o suspender los quelantes de amonio durante el estudio si el investigador lo considera seguro.
8. Ausencia de reacciones alérgicas conocidas a algún componente del DTX301.
9. Disposición y capacidad para cumplir los procedimientos y requisitos del estudio, incluso las hospitalizaciones periódicas, extracciones frecuentes de sangre y tomas de muestras de orina de 24 horas.
10. Resultados de las pruebas de hematología/coagulación dentro de la normalidad o, si están fuera del intervalo normal, carentes de significación clínica a juicio del investigador.
11. Los varones y las mujeres potencialmente fértiles deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces en el momento de la administración de la transferencia génica y durante las 52 semanas siguientes a la administración de DTX301 para prevenir la posible transmisión del vector del AAV. Para los varones se considera un método anticonceptivo adecuado el uso de preservativo con espermicida. Para las mujeres, se consideran métodos anticonceptivos adecuados el uso de preservativo con espermicida Y al menos uno de los siguientes:
a. Anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos, implantes o productos inyectables) o métodos de barrera como el dispositivo intrauterino;
b. Uso de diafragma o capuchón cervical;
c. Esterilización previa en las mujeres (ovariectomía quirúrgica bilateral, con o sin histerectomía, o ligadura de trompas) al menos 6 semanas antes de la administración de DTX301. En caso de ovariectomía sola, únicamente cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante la determinación de las concentraciones hormonales.
NOTA: La abstinencia se considera una forma aceptable de anticoncepción; sin embargo, si el sujeto tiene relaciones sexuales deberá utilizar un método anticonceptivo adecuado. Todos los varones vasectomizados que tengan relaciones sexuales durante el estudio deberán usar preservativo con espermicida para prevenir la posible transmisión del vector a través del líquido seminal.
NOTA: Se consideran mujeres potencialmente fértiles aquellas que tienen la capacidad fisiológica de quedarse embarazadas, salvo que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el periodo de estudio. Se considera que las mujeres están en la menopausia y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (por ejemplo, edad adecuada, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía) o a ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la inclusión. Si sólo se ha practicado ovariectomía, se considerará que son fértiles hasta que se confirme su capacidad reproductiva mediante un seguimiento de la concentración hormonal. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Screening or Baseline (Day 0) ammonia level ≥100 μmol/L or signs and symptoms indicative of hyperammonemia during the 4-week period preceding Day 0; subjects may be rescreened once after their ammonia is controlled and stable for at least 28 days, at the discretion of the investigator.
2. Liver transplant, including hepatocyte cell therapy/transplant.
3. History of liver disease as evidenced by any of the following: portal hypertension, ascites, splenomegaly, esophageal varices, hepatic encephalopathy, or a liver biopsy with evidence of stage 3 fibrosis.
4. Significant hepatic inflammation or cirrhosis as evidenced by imaging or any of the following laboratory abnormalities: alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >2.0 × upper limit of normal (ULN), total bilirubin >1.5 × ULN, alkaline phosphatase >2.5 × ULN.
5. Serum creatinine >2.0 mg/dL.
6. Evidence of active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection, documented by current use of antiviral therapy for HBV or HCV or by hepatitis B surface antigen (HBsAg) or HCV RNA positivity.
NOTE: Subjects with a history of HCV infection must have documentation of 2 negative viral assays by polymerase chain reaction (PCR), collected at least 6 months apart, to be considered negative for HCV. Subjects with a history of HCV infection who test positive for HCV RNA at Screening can be rescreened once, after they have been treated and have documentation of at least 2 negative samples collected at least 6 months apart.
7. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection AND any of the following: CD4+ cell count <350 cells/mm3, change in antiretroviral therapy regimen within 6 months prior to Day 0, or plasma viral load >200 copies/mL, documented on 2 separate occasions, as measured by PCR.
8. Active infection (viral or bacterial).
9. Anti-AAV8 neutralizing antibody titer >1:5.
10. Participation (current or previous) in another gene transfer study.
11. Participation in another investigational medicine study within 3 months of Screening.
12. History of a malignancy for which the subject has received treatment in the past 2 years except for prostate cancer treated with watchful waiting or surgically removed non-melanoma skin cancer.
13. Has a positive serum pregnancy test at screening (females of childbearing potential only), a positive urine pregnancy test at Baseline (Day 0; females of childbearing potential only), or is nursing.
14. Has any other significant medical condition that the investigator feels would be a risk to the subject or would impede the study. |
1. Concentración de amonio en la selección o en el momento basal (día 0) >=100 µmol/l, o presentar signos y síntomas de hiperamonemia durante el periodo de 4 semanas que precede al día 0; se podrá repetir una vez el análisis si el nivel de amonio se mantiene controlado y estable durante al menos 28 días, a criterio del investigador.
2. Trasplante de hígado, incluido el trasplante o tratamiento de hepatocitos.
3. Antecedentes de hepatopatía, revelada por alguno de los siguientes: hipertensión portal, ascitis, esplenomegalia, varices esofáticas, encefalopatía hepática o una biopsia de hígado con indicios de fibrosis en estadio 3.
4. Inflamación hepática importante o cirrosis demostradas mediante estudios de imagen o por alguna de los anomalías analíticas siguientes: alanina aminotransferasa o aspartato aminotransfertasa >2,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina total >1,5 veces el LSN, o fosfatasa alcalina >2,5 veces el LSN.
5. Creatinina sérica >2,0 mg/dl.
6. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC), documentada por el uso actual de tratamiento antiviral contra el VHB/VHC o por la positividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o del ARN del VHC. NOTA: Los sujetos con antecedentes de infección por el VHC deberán tener documentados 2 resultados virales negativos en la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (RCP), obtenidos al menos con 6 meses de separación, para que se les considere negativos en términos de VHC. Los sujetos con antecedentes de infección por el VHC que den resultado positivo de ARN del VHC en la selección podrán repetir una vez la selección después de recibir tratamiento y tener documentados como mínimo 2 resultados negativos obtenidos al menos con 6 meses de separación.
7. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Y cualquiera de los siguientes: Recuento de linfocitos CD4+ <350 células/mm3, cambio de régimen de tratamiento antiviral en los 6 meses que preceden al día 0, o viremia >200 copias/ml documentada en 2 ocasiones separadas mediante RCP.
8. Infección activa (viral o bacteriana).
9. Título de anticuerpos neutralizantes anti-AAV8 >1:5.
10. Participación (actual o previa) en otro estudio de transferencia génica.
11. Participación en otro estudio de investigación de medicamentos en los 3 meses que preceden a la selección.
12. Antecedentes de neoplasia maligna para la que el sujeto ha recibido tratamiento en los 2 últimos años, excepto el cáncer de próstata tratado con conducta expectante o el cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente.
13. Tener resultado positivo en una prueba de embarazo en suero practicada en la selección (solo las mujeres potencialmente fértiles), o en una prueba de embarazo en orina practicada en el momento basal (día 0; solo las mujeres potencialmente fértiles), o estar en periodo de lactancia.
14. Cualquier otra enfermedad de importancia que el investigador considere que supone un riesgo para el sujeto o impide la realización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The incidence of adverse events (AEs), treatment-emergent adverse events (TEAEs), and serious adverse events (SAEs) for each dosing cohort, assessed by severity and relationship to study product. |
| Incidencia de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos de aparición durante el tratamiento (AAAT) y acontecimientos adversos graves (AAG) por cohorte de dosis, evaluados según la intensidad y la relación con el fármaco del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the time the subject signs the Informed Consent Form through the end of study/early withdrawal visit. |
| Desde el momento en que el sujeto firma el documento de Consentimiento Informado hasta el fin del estudio/visita de retirada prematura. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The change from baseline (baseline is defined as the average of Screening and Day 1 results) in the rate of ureagenesis (as measured by the generation of [13C]urea over 4 hours) as determined by gas chromatography mass spectrometry over time to 52 weeks after the IV administration of DTX301.
- The change from baseline (Day 0) in area under the curve from time zero to 24 hours (AUC0-24) for serum ammonia over time to 52 weeks after IV administration of DTX301 in the setting of tapering or discontinuing ammonia scavenger medications. |
- Variación respecto al valor basal (que se define como el promedio de los resultados obtenidos en la selección y el día 1) de la tasa de ureagénesis (que se mide por la formación de [13C]urea durante 4 horas), determinada mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas a lo largo del tiempo, hasta 52 semanas después de la administración IV de DTX301.
- Variación respecto al valor basal (día 0) del área bajo la curva de 0 a 24 horas (AUC0 24) del amonio sérico a lo largo del tiempo, hasta 52 semanas después de la administración IV de DTX301 en el contexto de la reducción gradual o suspensión de los medicamentos quelantes de amonio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ureagenesis: at Screening, Day 1 prior to DTX301 infusion, Week 6, Week 12, Week 20, Week 24, Week 52
Serum ammonia: Day 0, Week 6, Week 12, Week 24, Week 52 |
Ureagénesis: Selección, Dia 1 antes de la infusion de DTX301, Semana 6, Semana 12, Semana 20, Semana 24, Semana 52
Amonio sérico: Dia 0, Semana 6, Semana 12, Semana 24, Semana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita del ultimo sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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