Clinical Trial Results:
A Phase 2, Multicenter Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Adult Subjects with Relapsed or Refractory Malignant Mesothelioma with BAP1 loss of function.
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Summary
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EudraCT number |
2016-001139-10 |
Trial protocol |
FR GB |
Global end of trial date |
25 Jun 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Feb 2021
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First version publication date |
26 Feb 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EZH-203
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Epizyme, Inc.
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Sponsor organisation address |
400 Technology Square, Cambridge, United States, 02139
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Public contact |
Shefali Agarwal, Epizyme, Inc., 001 855500-1011, clinicaltrials@epizyme.com
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Scientific contact |
Shefali Agarwal, Epizyme, Inc., 001 855500-1011, clinicaltrials@epizyme.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Jun 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Part 1 (Pharmacokinetics):
To assess the pharmacokinetic (PK) and safety profile of single (Cycle 1 day 1) and repeated doses (Cycle 1 day 2 onwards) of 800 mg tazemetostat administered as 400 mg tablets in subjects with relapsed or refractory malignant mesothelioma regardless of BRCA1 associated protein 1 (BAP1) status.
Part 2 (Efficacy):
To assess disease control rate (DCR) at 12 weeks (consisting of complete response [CR], partial response [PR], or stable disease [SD]) according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] for thoracic disease or RECIST 1.1 elsewhere in subjects with relapsed or refractory BAP1-deficient malignant mesothelioma treated with tazemetostat.
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Protection of trial subjects |
The procedures set out in the study protocol pertaining to the conduct, evaluation, and documentation of this study were designed to ensure that the Sponsor and Investigators ae by Good Clinical Practice (GCP) as described in the International Conference on Harmonisation (ICH) Tripartite Guideline E6 (R1). Compliance with these regulations also constituted compliance with the ethical principles described in the current revision of the Declaration of Helsinki. The study was also carried out in keeping with local legal and regulatory requirements.
Subject confidentiality was strictly held in trust by the Sponsor and/or their designee(s), participating Investigators, and site staff.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Aug 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 14
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Worldwide total number of subjects |
74
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EEA total number of subjects |
51
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
31
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From 65 to 84 years |
42
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening Period extends from Day -21 to Day -1. Screening laboratory assessments may be used as Day 1 assessments if performed within 72 hours of the first dose of study treatment. | ||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Intent-to-Treat (ITT) (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Relapsed or refractory MM with or without BAP1-deficiency | ||||||||||||||||
Arm description |
Eligible subjects were enrolled into 2 different parts: • Part 1 – Subjects with relapsed or refractory malignant mesothelioma regardless of BAP1 status • Part 2 – Subjects with relapsed or refractory BAP1-deficient malignant mesothelioma | ||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemetostat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects enrolled in Part 1 were to receive a single 800 mg tazemetostat dose on Cycle 1 Day 1. Starting on Cycle 1 Day 2, tazemetostat was to be administered at a dose of 800 mg twice daily (BID).
Subjects enrolled in Part 2 were to receive tazemetostat 800 mg BID starting on Cycle 1 Day 1.
Subjects continued on study treatment until disease progression, development of an unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or termination of the study. Subjects may have received tazemetostat for an approximate duration of 12 months.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Intent-to-Treat (ITT)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Part 1
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Part 1: Subjects with relapsed or refractory malignant mesothelioma regardless of BAP1 status.
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Subject analysis set title |
Part 2
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects with relapsed or refractory BAP1-deficient malignant mesothelioma.
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Subject analysis set title |
NEEDED for single arm trial statistical comparison
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subject analysis set included only to permit selection as a comparison arm for statistical analysis
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Relapsed or refractory MM with or without BAP1-deficiency
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Reporting group description |
Eligible subjects were enrolled into 2 different parts: • Part 1 – Subjects with relapsed or refractory malignant mesothelioma regardless of BAP1 status • Part 2 – Subjects with relapsed or refractory BAP1-deficient malignant mesothelioma | ||
Subject analysis set title |
Part 1
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Part 1: Subjects with relapsed or refractory malignant mesothelioma regardless of BAP1 status.
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Subject analysis set title |
Part 2
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects with relapsed or refractory BAP1-deficient malignant mesothelioma.
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Subject analysis set title |
NEEDED for single arm trial statistical comparison
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subject analysis set included only to permit selection as a comparison arm for statistical analysis
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End point title |
Part 2: Disease control rate [DCR (CR+PR+SD)] at Week 12 | |||||||||
End point description |
The DCR at Week 12 is defined as the percentage of subjects with a response of complete response (CR), partial response (PR) or stable disease (SD) at the Week 12 assessment, as per modified RECIST (Nowak, 2005) for thoracic disease or RECIST 1.1 elsewhere.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At week 12
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Statistical analysis title |
Disease control rate | |||||||||
Comparison groups |
Part 2 v NEEDED for single arm trial statistical comparison
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Number of subjects included in analysis |
62
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Disease Control Rate (DCR) | |||||||||
Point estimate |
51.4
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
40 | |||||||||
upper limit |
62.7 | |||||||||
| Notes [1] - DCR (CR+PR+SD) at Week 12 Subject analysis set "NEEDED for single arm trial statistical comparison" was included only to permit selection as a comparison arm for statistical analysis, as indicated in question 82 of the EudraCT & EU CTR Frequently asked questions. The given number for 'Number of subjects included in analysis' is automatically calculated and states 62. This is incorrect and the number included in the analysis = 61 subjects. |
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End point title |
Part 1b): Adverse Events and clinical laboratory tests [2] | ||||||||
End point description |
This endpoint was evaluated only descriptively. Thus, no statistical hypothesis were tested.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Overall trial
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This endpoint was evaluated only descriptively. Thus, no statistical hypothesis were tested |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Part 1a): PK parameters [3] | ||||||||
End point description |
Maximum plasma concentration(Cmax), time of Cmax (Tmax), area under the plasma concentration-time curve (AUC) from time 0 to the time of the last quantifiable concentration (AUC0-t), AUC from time 0 extrapolated to infinity (AUC0-∞) (single dose only), and the apparent terminal elimination half-life (t1/2) of tazemetostat after administration as 400 mg tablets.
No statistical analysis for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1, 8 and 15
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All PK parameters were to be calculated using actual times. Population estimates of CL/F, Vd/F, and Ka for tazemetostat were to be calculated with a non-linear mixed-effects model using NONMEM 7 software. The effect of subject characteristics such as age, weight, body surface area, and gender on the PK parameters may have been investigated. The PK data from this study may be combined with data from other studies to determine the final population PK model. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected on or after the date of first dose of study drug through 30 days after the last dose.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part 1
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Reporting group description |
Subjects with relapsed or refractory malignant mesothelioma regardless of BAP1 status | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Apr 2016 |
• Updated exclusion criteria to exclude Subjects who are pregnant or breastfeeding
• Updated dose modification and clarified actions taken in case of a secondary neoplasm
• Updated frequency of pregnancy testing
• Removed urinalysis for laboratory testing |
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13 Apr 2017 |
•To include feedback obtained from Principal Investigators during site initiation visits
• To incorporate changes in study procedures documented as Note to File
• To resolve inconsistencies within sections of the protocol
• To amend the optional tumor biopsy to an optional paired tumor biopsy
• To clarify BAP1 loss inclusion criteria preference for IHC in the mesothelioma tumor sample |
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27 Nov 2017 |
• Updated text on phototoxicity to also include specific measures to avoid UV exposure.
• Updated text to clarify subjects’ duration of treatment
• Updated text on the definition of “post-menopausal” per the definition of The American Association of Clinical Endocrinologists that is most commonly accepted.
• Updated text on pregnancy testing to align the text in section 8.3.3.3 with footnote in Table 1: Study assessments |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
