Clinical Trial Results:
A Phase II, Open-Label, Multi-Arm Study to Determine the Preliminary Efficacy of Novel Combinations of Treatment in Patients with Platinum Refractory Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (BALTIC)
Summary
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EudraCT number |
2016-001202-42 |
Trial protocol |
HU DE ES PL |
Global end of trial date |
27 Nov 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Jun 2024
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First version publication date |
08 Jun 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D419QC00002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02937818 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca AB
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Sponsor organisation address |
151 85, Södertälje, Sweden,
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Public contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca Clinical Study Information Center, 1 8772409479, information.center@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca Clinical Study Information Center, 1 8772409479, information.center@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Jun 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Nov 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the preliminary efficacy of each treatment arm in terms of objective response rate.
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Protection of trial subjects |
This study was performed in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with International Conference on Harmonization/Good Clinical Practice, applicable regulatory requirements and the AstraZeneca policy on Bioethics. The Principal Investigator ensured that each patient was given full and adequate oral and written information about the study. Patients provided signed and dated informed consent before any procedure specific to the study was conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Nov 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 20
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Worldwide total number of subjects |
72
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EEA total number of subjects |
52
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
47
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From 65 to 84 years |
25
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 11 study centers in 5 countries (Germany, Hungary, Poland, Spain, and Ukraine). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who met the inclusion exclusion criteria were enrolled to the study. All study assessments were performed as per the schedule of assessment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Original Cohort) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed progressive disease (PD), or other discontinuation criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 75 mg tremelimumab every 4 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Durvalumab
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Investigational medicinal product code |
MEDI4736
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 1500 mg durvalumab every 4 weeks.
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Arm title
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Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Expansion Cohort) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed PD, or other discontinuation criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tremelimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 75 mg tremelimumab every 4 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Durvalumab
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Investigational medicinal product code |
MEDI4736
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 1500 mg durvalumab every 4 weeks.
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Arm title
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Arm B: Adavosertib + Carboplatin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects orally received adavosertib 225 mg twice daily (BID) for 2.5 days from Day 1 + carboplatin area under the curve (AUC) 5 Day 1 IV, every 3 weeks (q3w). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Adavosertib
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Investigational medicinal product code |
AZD1775
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 225 mg adavosertib twice daily.
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received carboplatin, at a dose calculated to produce an area under the curve (AUC) of 5 every 3 weeks.
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Arm title
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Arm C: Ceralasertib (AZD6738) + Olaparib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olaparib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 300 mg olaparib twice daily.
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Investigational medicinal product name |
Ceralasertib
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Investigational medicinal product code |
AZD6738
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 160 mg ceralasertib once daily.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Original Cohort)
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Reporting group description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed progressive disease (PD), or other discontinuation criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Expansion Cohort)
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Reporting group description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed PD, or other discontinuation criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Adavosertib + Carboplatin
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Reporting group description |
Subjects orally received adavosertib 225 mg twice daily (BID) for 2.5 days from Day 1 + carboplatin area under the curve (AUC) 5 Day 1 IV, every 3 weeks (q3w). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: Ceralasertib (AZD6738) + Olaparib
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Reporting group description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Original Cohort)
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Reporting group description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed progressive disease (PD), or other discontinuation criteria. | ||
Reporting group title |
Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Expansion Cohort)
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Reporting group description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed PD, or other discontinuation criteria. | ||
Reporting group title |
Arm B: Adavosertib + Carboplatin
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Reporting group description |
Subjects orally received adavosertib 225 mg twice daily (BID) for 2.5 days from Day 1 + carboplatin area under the curve (AUC) 5 Day 1 IV, every 3 weeks (q3w). | ||
Reporting group title |
Arm C: Ceralasertib (AZD6738) + Olaparib
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Reporting group description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w. | ||
Subject analysis set title |
Ceralasertib (AZD6738)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w.
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Subject analysis set title |
Olaparib
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w.
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Subject analysis set title |
Ceralasertib (AZD6738)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w.
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Subject analysis set title |
Ceralasertib (AZD6738)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w.
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Subject analysis set title |
Olaparib
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w.
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Subject analysis set title |
Olaparib
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w.
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End point title |
Number of Subjects With Overall Response [1] | |||||||||||||||
End point description |
Overall Response Rate (ORR) using Investigator assessments according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1. ORR was defined as the number (percentage) of subjects with a confirmed Complete Response (CR) or confirmed Partial Response (PR) and was estimated for each treatment arm with corresponding 2-sided 95% exact confidence intervals (CIs). A confirmed response of CR/PR meant that a response of CR/PR was recorded at one visit and confirmed by repeat imaging, preferably at the next regularly scheduled imaging visit, and not less than 4 weeks after the visit when the response was first observed, with no evidence of progression between the initial and CR/PR confirmation visit.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Until disease progression [PD] (Up to 3.5 Years)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Pharmacokinetics parameters were not calculated for Arm A: Durvalumab + Tremelimumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response (DoR) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The DoR was defined as the time from the date of first documented response (which was subsequently confirmed) CR/PR until the date of documented progression, or death in the absence of disease progression. The DoR in subjects with confirmed objective response are reported. Here, arbitrary number 999.999 denotes data not available as objective response not reached.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until disease progression or data cut-off (DCO) or Death (Up to 3.5 Years)
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Notes [2] - All subjects were classified as non-responders |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Disease Control at 12 Weeks | ||||||||||||||||||||
End point description |
The disease control rate (DCR) at 12 weeks was defined as the percentage of subjects who had a best objective response of CR or PR in the first 13 weeks or who had demonstrated stable disease (SD) for a minimum interval of 11 weeks following the start of study treatment. The DCR was determined programmatically based on RECIST 1.1 using site Investigator data and all data up until the first progression event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 12 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Response (TTR) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The TTR (per RECIST 1.1 as assessed by the Investigator) was defined as the time from the date of first dose until the first date of documented response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until disease progression or DCO or Death (Up to 3.5 Years)
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Notes [3] - There were no responses. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The PFS (per RECIST 1.1 according to the Investigator’s assessment) was defined as the time from the date of the first dose of study treatment until the date of objective disease progression or death (by any cause in the absence of progression) regardless of whether the subject withdrew from allocated therapy or received another anti-cancer therapy prior to progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until disease progression or DCO or Death (Up to 3.5 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The OS was defined as the time from the date of the first dose of study treatment until death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until disease progression or DCO or Death (Up to 3.5 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to maximum concentration (tmax) | ||||||||||||
End point description |
Time to maximum concentration for ceralasertib and olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 1 (post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum concentration (Cmax) | ||||||||||||
End point description |
Maximum concentration for ceralasertib and olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 1 (post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Partial area under the concentration-time curve (AUC0-6) | ||||||||||||||||||
End point description |
Partial area under the concentration-time curve for ceralasertib and olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 1 (post-dose) and Cycle 1 Day 7 (pre-dose and post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area under the concentration-time curve from time zero to the last measurable concentration (AUC0-t) | ||||||||||||||||||
End point description |
Area under the concentration-time curve from time zero to the last measurable concentration for Ceralasertib and Olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 1 (post-dose) and Cycle 1 Day 7 (pre-dose and post-dose)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to maximum concentration at steady state (tmax,ss) | ||||||||||||
End point description |
Time to maximum concentration at steady state for Ceralasertib and Olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 7 (pre-dose and post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum concentration at steady state (Cmax,ss) | ||||||||||||
End point description |
Maximum concentration at steady state for Ceralasertib and Olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 7 (pre-dose and post-dose)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Minimum concentration at steady state (Cmin,ss) | ||||||||||||
End point description |
Minimum concentration at steady state for Ceralasertib and Olaparib are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 7 (pre-dose and post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area under the concentration-time curve at steady state (AUCss) | ||||||||||||
End point description |
Area under the concentration-time curve at steady state at steady state for Ceralasertib and Olaparib are reported. Here, arbitary number 999.999 denotes data not available as there were not enough pharmacokinetic data points collected to calculate AUCss.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 7 (pre-dose and post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent clearance of drug at steady state at steady state (CLss/F) | ||||||||||||
End point description |
Area under the concentration-time curve at steady state at steady state for Ceralasertib and Olaparib are reported. Here, arbitary number 999.999 denotes data not available as there were not enough pharmacokinetic data points collected to calculate CLss/F.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 (each cycle was 28 days in length) Day 7 (pre-dose and post-dose)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum concentrations of Durvalumab and Tremelimumab [4] | ||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum concentrations of Durvalumab and Tremelimumab are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Durvalumab: Cycle 1 (each cycle was 4 weeks) Day 1(post-dose); Cycle 2 Day 1(pre-dose); Cycle 5 Day 1 (pre-dose); Tremelimumab: Cycle 1 (each cycle was 4 weeks) Day 1 (post-dose); Cycle 2 Day 1 (predose); Cycle 5 Day 1 (No dose); Cycle 7 Day 1 (No dose)
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetics parameters were not calculated for Arm A: Durvalumab + Tremelimumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma concentrations of Adavosertib and Carboplatin [5] | ||||||||||||||||||
End point description |
Plasma concentrations of Adavosertib and Carboplatin are reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Adavosertib: Cycle 1 (each cycle was 21 days) Day 3 (pre-dose and post-dose); Cycle 3 Day 3 (pre-dose and post-dose); Carboplatin: Cycle 1 (each cycle was 21 days) Day 1 (post-dose)
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetics parameters were not calculated for Arm A: Durvalumab + Tremelimumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is the development of an undesirable medical condition or the deterioration of a pre-existing medical condition following or during exposure to a pharmaceutical product, whether or not considered causally related to the product. SAE is an AE that results in any untoward medical occurrence that results in death, is life threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in disability, or is a significant medical event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 until disease progression, and follow-up visit (Up to 3.5 Years)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Day 1 until disease progression, and follow-up visit (Up to 3.5 Years)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Original Cohort)
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Reporting group description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed progressive disease (PD), or other discontinuation criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C: Ceralasertib (AZD6738) + Olaparib
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Reporting group description |
Subjects orally received ceralasertib 160 mg once daily (QD) Days 1 to 7 + olaparib 300 mg BID Days 1 to 28, q4w. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Adavosertib + Carboplatin
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Reporting group description |
Subjects orally received adavosertib 225 mg twice daily (BID) for 2.5 days from Day 1 + carboplatin area under the curve (AUC) 5 Day 1 IV, every 3 weeks (q3w). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm A: Durvalumab + Tremelimumab (Expansion Cohort)
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Reporting group description |
Subjects received durvalumab 1500 mg + tremelimumab 75 mg via intravenous (IV) infusion every 4 weeks (q4w), starting on Week 0, for up to a total of 4 months (4 cycles) followed by durvalumab monotherapy 1500 mg via IV infusion q4w, starting on Week 16 until confirmed PD, or other discontinuation criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Mar 2017 |
Amendment 1 (Version 2): Addition of the timelines between progression and enrolment to target population in Synopsis. -Changes related to weigh based dosing for patients whose weight falls to 30kg or in Changes related to weigh based dosing for patients whose weight falls to 30kg. -Clarification added to inclusion criteria 3, and 4 regarding stage at initial diagnosis and timelines between progression and enrollment respectively, and exclusion criteria 10, and Section 8.7.1 regarding use of sensitive substrates of CYP3A4. -Information added to Study plan and timing of procedures regarding relevant assessments.-Change related to the time of validity of laboratory samples between screening and baseline was from 7 days to 3 days. -clarification added to Section 7.6 Overdose. -Additional information added on Rationale for four cycles of combination therapy followed by durvalumab monotherapy. -Removal of Section 12.7.1.2 Tremelimumab as there will be no tremelimumab monotherapy in the trial. -Information added to Sections 2.7.2, 2.7.2.1, 2.7.2.2 and 2.7.2.3 regarding identified and potential risks for durvalumab, tremelimumab and durvalumab + tremelimumab. -Information added to Section 5 regarding reasons for potential dosing delay. -Additional information added to Section 4.5 regarding AZD1775 dosing. -Addition of a section regarding Patients with a history of Torsades de pointes to the Restrictions Section 4.5.2. -Clarification added to section 7.3.3.3 Nausea and vomiting regarding aprepitant [Emend] and fosaprepitant. - Clarification added to Appendix B Figure 2 AZD1775 + carboplatin therapy dosing schedule. -Addition of Section 8.7.3 Substances known to prolong the ECG QTc interval. |
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15 Dec 2017 |
Amendment 2 (Version 3): Treatment Arm C added to protocol – subprotocol for this Arm is included in APPENDIX C. -Clarification to interim analysis description was added in Synopsis section to clarify the action taken in event of a decision to close Arm after stage 1. -Exploratory objective and specification for Arms was added to Section 3.4, Study Objectives. -Clarification added to Section 4.9 on discontinuation of investigational product. - Information added in Section 4.10.2 regarding possible replacement of withdrawn subjects. -Clarification was added in Section 4.10.3 on consent withdrawal. -Time period for collection of adverse events, revised to address events post the defined safety follow-up period. -Information added to Appendix A, Section 2.8 to provide clarity on study design for Arm A. -Clarification added to inclusion criterion 5 in Appendix A, section 4.1 on prohibition of use of granulocyte-colony stimulating factor for neutrophils raising during screening. -Updated Appendix A Table 7 Dosing Modification and Toxicity Management Guidelines for Immune-mediated, Infusion Related, and Non Immune-mediated Reactions (MEDI4736 Monotherapy or Combination therapy with Tremelimumab or Tremelimumab Monotherapy) to version from 1 Nov 2017. -Information was added to Appendix B Section 7.2.2 regarding paternal exposure. |
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25 Jun 2018 |
Amendment 3 (Version 4): Protocol synopsis and Section 2.2.1 Rationale for study design were updated to allow expansion of any arm, to a total of 40 eligible subjects, based on Review Committee assessment of data from the first 20 subjects. -Exploratory objectives were updated for clarification and to allow analysis of further biomarkers including circulating tumour DNA (ctDNA) and tumour mutation burden (TMB). -Synopsis Statistical Methods section and Section 9.2 Sample Size Estimate of Master protocol updated to correct typos, include a row in the table for 40 subjects and remove the column for 25%. -Benefit-risk updated with 6 and 12 months OS data. -Methods for assigning treatment groups updated to clarify that parallel recruitment is allowed. -Information added to Section 6.1 to clarify how to follow up if subjects discontinue study treatment prior to PD. -Analysis following expansion added to explain there is no need for further interim analysis in that group of patients and describe planned sensitivity analysis. -Rationale for study design, doses, and control groups updated to include scientific rationale for expanding Arm A. -Durvalumab and tremelimumab dose and treatment regimen justification updated with latest data and durvalumab IB. -Schedule of assessments updated to remove biomarker samples that are not collected (e.g. CTCs), added (e.g. ctDNA) and tighten requirements for
tumour biopsy material. Footnotes updated to clarify that some samples are not required in the expansion group (including PK, anti-drug antibodies (ADA) and mRNA). -Schedule of assessments (post-discontinuation) updated regarding PK samples to clarify not required for expansion group. -Updated to reflect the wording on optional exploratory genetic sample informed consent form, consistent with current durvalumab template. -Updated to reflect information included in latest olaparib IB (edition 15). - |
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16 Jan 2020 |
Amendment 4 (Version 5): Sections on durvalumab and tremelimumab monotherapies and combined therapy updated as per current IBs in Appendix A. - Dosing Modification and Toxicity Management Guidelines for durvalumab and tremelimumab separated from Appendix A (i.e. Arm A study protocol). -Removal of the requirement to collect PK samples after Cycle 6 in Arm C. -Haematological parameters for ongoing treatment, and guidance for dose modifications revised as per updated Cerelasertib guidance. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |