E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Spinal cord injury |
Poranění míchy |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute cervical spinal cord injury, patients who suffer from spinal cord injury within 4-28 days post-injury are eligible |
Akutní poranění krční míchy vzniklé před 4-28 dny |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041554 |
E.1.2 | Term | Spinal cord injury cervical |
E.1.2 | System Organ Class | 10022117 - Injury, poisoning and procedural complications |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041552 |
E.1.2 | Term | Spinal cord injury |
E.1.2 | System Organ Class | 10022117 - Injury, poisoning and procedural complications |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate efficacy of acute treatment (initiation of drug treatment within 4 - 28 days post-injury) with NG-101 by repeated intrathecal (i.t.) bolus injections on day 168. |
Vyhodnotit účinnost akutní léčby (zahájení léčby během 4–28 dnů po poranění) opakovanými intratekálními (i. t.) bolusovými injekcemi NG-101 (6 injekcí po 45 mg v průběhu 4 týdnů) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety of acute treatment (initiation of drug treatment within 4 - 28 days post--injury) with NG-101 by repeated intrathecal bolus injections (6 injections of 45 mg each over 4 weeks) - Adverse Events (Frequency, type, duration and intensity of AEs and SAEs) - Relationship of AE/SAE frequency and time and duration of study medication administration - Documented reasons for any unplanned study medication interruptions and/or withdrawal from the study - Vital signs (blood pressure, heart frequency, body temperature) -Muscle spasticity measured by the Modified Ashworth Scale - Effect on pain (neuropathic pain and non-neuropathic pain) assessed by SCI pain data set, allodynia questionnaire and SCIPI |
Vyhodnotit bezpečnost akutní léčby (zahájení léčby během 4–28 dní po poranění) opakovanými i. t. bolusovými injekcemi NG-101 (6 injekcí po 45 mg v průběhu 4 týdnů) - Nežádoucí příhody (frekvence, typ, trvání a intenzita AE a SAE) - Vztah výskytu AE/SAE a času, resp. trvání léčby studijní medikací - Zdokumentované důvody jakéhokoli neplánovaného přerušení léčby studijní medikací nebo ukončení účasti ve studii - Základní životní funkce (krevní tlak, srdeční frekvence, tělesná teplota) - Spasticita hodnocená pomocí modifikované Ashworthovy škály - Ovlivnění bolesti (neuropatické i jiné bolesti) hodnocené pomocí SCI Pain data set, dotazníku zaměřeného na alodynii a pomocí SCIPI (Spinal Cord Injury Pain Instrument) |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
3 Sub studies (work packages (WP)) according to the EU application (that are not relevant to laws regulating the use of medicinal products): -Biostatistics (sub study WP2) Objective: develop a statistical model for the conditional distribution of ordinal measurements in two-- armed randomized clinical trials. Based on this model, minimal clinically important differences shall be discussed, and methods for sample size estimation, statistical inference and subgroup analyses shall be developed. We plan to setup a statistical framework allowing future clinical trials using SCIM self care & mobility or UEMS as primary endpoints to be planned and analyzed with procedures taking the specific properties of these endpoints into account. Results shall be used to improve the power to discern treatment effects in future studies. -Proteomics analysis (sub study WP3) Important part of the current trial is the collection of high quality biological samples (Serum derived from blood samples and CSF collected during diagnostic and therapeutic interventions, respectively) of patients suffering from acute SCI. Serum and CSF samples obtained in the course of the study will undergo proteomics analyses in order to identify proteomics based biomarkers to enable or support prognosis and outcome of the patients. Afterwards, a systematic categorization of the proteomes will be performed with comprehensive bioinformatic tools. -Neuroimaging (sub study WP4) Baseline MRI data acquired at the cervical level and brain will be used to characterize the extent of the lesion and the subsequent de- and regenerative processes occuring remote from the cervical cord injury both treatment groups. For the longitudinal data acquired at three distinct time points (0, 3, and 6 months), routine postprocessing pipelines will be applied to assess differences between the rates of change of neurodegeneration between both groups and explore possible treatment effects. Specifically, these quantitative images will provide information on the spontaneous and potentially treatment altered rates of changes of atrophy (volumetry), de- and remyelination and iron accumulation in both groups. These sub-studies are included in the main protocol. |
Biostatistika (podstudie WP2) Cíl: vyvinout statistický model pro podmíněná rozdělení ordinálních parametrů ve dvouramenných randomizovaných klinických studiích. Na základě tohoto modelu bude zkoumána problematika minimálního klinicky významného rozdílu a budou vyvinuty metody pro odhad velikosti vzorku, statistické porovnávání a analýzy podskupin. Je plánováno vytvořit statistický rámec, který v budoucích klinických studiích umožní využívat škály SCIM self-care & mobility nebo UEMS jako parametry hodnocené v rámci primárních cílů při zohlednění specifických vlastností těchto parametrů. Výsledky podstudie bude možné použít ke zlepšení síly testu (schopnosti rozlišit účinky léčby) v budoucích studiích.
Proteomika (podstudie WP3) Důležitou součástí této studie je sběr vysoce kvalitních biologických vzorků [sérum ze vzorků krve a likvor (CSF)] odebrané během diagnostických a terapeutických intervencí u pacientů s akutním SCI. Vzorky séra a CSF získané v průběhu studie budou podrobeny proteomické analýze za účelem identifikace prognostických a prediktivních biomarkerů. Pomocí komplexních bioinformatických nástrojů bude také provedena systematická kategorizace proteomů v těchto vzorcích.
Neuroimaging (podstudie WP4) Základní MRI data získaná na úrovni krčních obratlů a mozku budou u obou léčených skupin použita k charakterizaci rozsahu léze a následných de- a regenerativních procesů vzdálených od místa poškození krční míchy. K vyhodnocení změn neurodegenerace u obou skupin a k prozkoumání možných účinků léčby budou MRI data získaná ve třech různých časových bodech (0, 3 a 6 měsíců) rutinními technikami post-procesována. Tyto záznamy potom poskytnou kvantitativní informace o spontánních či léčivem navozených změnách atrofie (volumetricky), o de- a remyelinizaci a akumulaci železa. Průběh podstudií je součástí hlavního protokolu klinického hodnocení. |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, 18 through 70 years of age 2. Acute cervical spinal cord injury (SCI) (Neurological level of injury C1 ≤ lesion ≤ C8) with confirmed classification of ASIA impairment scale (AIS) A-D at screening and predicted upper extremities motor score (UEMS) recovery of less than 41/50 (according to the URP prediction model) 3. 4-28 days post-injury (i.e. initiation of bolus injection within 4-28 days post-injury) 4. Tetraplegic patients who are allowed to start treatment are those who either do not require mechanical ventilation or who do not completely depend on mechanical ventilation but show some degree of spontaneous ventilation. Only those modes of ventilation where the patient show active initiation of breathing are allowed (e.g. continuous positive airway pressure (CPAP)) 5. Hemodynamically and clinically stable according to the acute SCI condition at baseline 6. For patients of childbearing potential, use of reliable means of contraception 7. Written informed consent by patient before any study assessment is performed. If the patient is only able to consent orally a witness signs and confirms the patient’s consent 8. Cooperation and willingness to complete all aspects of the study 9. Ability of subject to understand character and individual consequences of the study |
1. Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let 2. Akutní poranění krční míchy (neurologická úroveň poranění C1 ≤ léze ≤ C8) s potvrzenou klasifikací škály ASIA (AIS) A-D při screeningu a předpokládané zlepšení motorického skóre horních končetin (UEMS) menší než 41/50 (podle predikčního modelu URP) 3. 4–28 dnů po poranění (tj. zahájení bolusové injekce do 4–28 dnů po poranění) 4. Tetraplegičtí pacienti, kteří buď nevyžadují mechanickou ventilaci, nebo kteří nejsou zcela závisí na mechanické ventilaci, a tedy vykazují určitý stupeň spontánní ventilace. Povoleny jsou pouze ty režimy ventilace, u nichž pacient vykazuje aktivní iniciaci dýchání (např. trvalý přetlak v dýchacích cestách (CPAP)) 5. Hemodynamická a klinická stabilita pacienta dle stavu akutního SCI na počátku studie (baseline) 6. U pacientek ve fertilním věku je nutné používat spolehlivé prostředky k zabránění početí po celou dobu léčebné fáze a minimálně 6 dalších měsíců od poslední dávky studijní medikace. 7. Písemný informovaný souhlas pacienta před provedením jakéhokoli vyšetření v rámci studie. Pokud je pacient schopen vyjádřit souhlas pouze ústně, je třeba přítomnosti svědka a jeho písemného potvrzení pacientova souhlasu. 8. Spolupráce pacienta a ochota splnit všechny náležitosti studie. 9. Schopnost pacienta porozumět charakteru studie a potenciálním důsledkům jeho účasti ve studii. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Complete anatomical transection confirmed by magnetic resonance imaging (MRI). 2. Trauma caused by ballistic or other injury that directly penetrates the spinal cord including gunshot and knife wounds. 3. Multiple levels of clinically relevant spinal cord lesions. 4. Major brachial or lumbar plexus damage/trauma. 5. Significant head trauma (e.g. cortical damage/lesion), or other injury that was, in the opinion of the investigator, sufficient to interfere with the assessment of the spinal cord function or otherwise compromise the validity of the patient's data. 6. Other significant pre-existing or current severe systemic disease such as lung, liver (exception: history of uncomplicated Hepatitis A), gastrointestinal, cardiac, immunodeficiency (including anamnestic known HIV) or kidney disease; or active malignancy or any other condition as determined by history or laboratory investigation that could cause a neurological deficit including syphilis, myelopathy, clinically relevant polyneuropathy, etc. 7. History of or an acute episode of Guillain-Barre syndrome. 8. History of recent (6 months) meningitis or meningoencephalitis. 9. History of refractory epilepsy. 10. Patients with uncontrolled bleeding diathesis and/or who require uninterrupted concomitant therapeutic anticoagulation (e.g. phenoprocoumon (Marcumar®), heparin/heparinoids and new oral anticoagulants) at a higher dose than for the prophylaxis of venous thromboembolism 11. Presence of any unstable medical or psychiatric condition (defined by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4 (DSM-IV)) that could reasonably have been expected tosubject the patient to unwarranted risk from participation in the study or result in a significant deterioration of the patient's clinical course. 12. Drug dependence (as defined by DSM-IV) any time during the 6 month’s preceding study entry. 13. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive human chorionic gonadotropin (hCG) laboratory test (> 5 mIU/mL). 14. History of a life-threatening allergic or immune mediated reaction. 15. Patients with the presence of infection around the location where the spinal needle insertions are planned for applying the intrathecal injections. 16. Inability to communicate effectively with the neurological examiner such that the validity of the patient's data could be compromised. 17. Participation in any clinical investigation within 4 weeks prior to dosing or longer if required by local regulations, and for any other limitation of participation based on local regulations. 18. Patients who are unconscious, including those patients who are unconscious due to medication causing marked sedation. 19. History of hypersensitivity to the investigational medicinal product or to any drug with similar chemical structure. |
1. Kompletní anatomická transekce míchy potvrzená magnetickou rezonancí (MRI) 2. Balistické nebo jiné poranění s přímým průnikem do míchy (tj. vč. střelných a řezných poranění) 3. Klinicky relevantní léze míchy ve více úrovních 4. Velké poškození či poranění brachiální nebo lumbální pleteně 5. Významné poranění hlavy (např. kortikální poškození nebo léze) nebo jiné poranění, které je podle názoru zkoušejícího schopno ovlivnit hodnocení funkce míchy nebo jinak ohrozit validitu dat pacienta 6. Jiná významná preexistující nebo současná závažná systémová onemocnění jako jsou nemoci plic, jater (výjimka: anamnéza nekomplikované hepatitidy A) a ledvin, gastrointestinální a srdeční onemocnění, imunodeficience (vč. HIV v anamnéze), aktivní zhoubný nádor nebo jakýkoli jiný stav přítomný v anamnéze nebo potvrzený laboratorním vyšetřením, který by mohl způsobit neurologický deficit (vč. syfilis, myelopatie, klinicky relevantní polyneuropatie atd.) 7. Anamnéza akutní epizody Guillainova-Barrého syndromu 8. Anamnéza nedávné (6 měsíců) meningitidy nebo meningoencefalitidy 9. Anamnéza refrakterní epilepsie 10. Pacienti s nekontrolovanou hemoragickou diatézou a/nebo vyžadující nepřetržitou konkomitantní antikoagulační léčbu (např. fenprokumonem, heparinem, heparinoidy nebo novými perorálními antikoagulancii ve vyšší dávce než pro profylaxi žilní trombembolie) 11. Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného psychiatrického onemocnění (definovaného v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch, vydání 4 (DSM-IV)), u kterého by bylo možné očekávat neopodstatněné riziko z účasti ve studii nebo významné zhoršení klinického průběhu duševního onemocnění u pacienta 12. Anamnéza látkové závislosti (podle definice DSM-IV) v období 6 měsíců před vstupem do studie 13. Těhotenství nebo kojení (těhotenství je definováno jako stav ženy po početí až do ukončení těhotenství potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) > 5 mIU/ml 14. Anamnéza život ohrožující alergické nebo imunitní reakce 15. Přítomnost infekce v místě plánovaného zavedení jehly pro aplikaci intratekálních injekcí 16. Neschopnost dobře komunikovat při neurologickém vyšetření tak, že by mohla být ohrožena validita dat pacienta 17. Účast v jakékoli jiné klinické studii během 4 týdnů před podáním dávky studijní medikace nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy 18. Bezvědomí pacienta, vč. bezvědomí způsobeného silně sedativními léčivy 19. Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakékoli léčivo s podobnou chemickou strukturou |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Upper extremity motor scores (UEMS) according to the International Standards for the Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI) |
Motorické skóre horní končetiny (UEMS) podle Mezinárodních standardů pro neurologickou klasifikaci poranění míchy (ISNCSCI) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy endpoint (UEMS recovery) will be analysed by the comparison of the mean of the control and treatment groups. Also the secondary efficacy endpoints will be analysed by comparing the means of outcomes between the control and treatment groups. The primary criterion is the UEMS recovery score at day 168. No interim analysis is planned. |
Primární sledovaný parametr účinnosti (zlepšení UEMS) bude analyzován porovnáním střední hodnoty kontrolní a léčebné skupiny. Sekundárních parametrů se vztahem k účinnosti budou analyzovány porovnáním středních hodnot výsledků kontrolní a léčebné skupiny. Primárním cílem je skóre zlepšení UEMS v den 168. Neplánuje se žádná interim analýza. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Effect on motor and sensory function according to the ISNCSCI protocol (ASIA impairment scale, ASIA lower extremities motor score (LEMS) and sensory scores (light touch (LT), pin prick (PP)) - Effect on autonomic dysfunction (i.e. bladder function as measured by bladder diary, Qualiveen questionnaire, bladder function questionnaire) - Effect on functioning evaluated by the Spinal Cord Independence Measure (SCIM-III) - Effect on hand/upper limb function as assessed by the Graded and Redefined Assessment of Strength, Sensibility and Prehension (GRASSP) subscales - Effect on the Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI), 10 meter walk test (10mWT) and the 6‐minute walking test (6MWT) - Effect on neurophysiological parameters (nerve conducting velocity, somatosensory evoked potentials) - To evaluate the pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of NG-101 |
- Ovlivnění motorických a smyslových funkcí dle ISNCSCI [stupnice ASIA, stupnice ASIA pro motoriku dolních končetin (LEMS) a smyslové skóre (lehký dotek, píchnutí špendlíkem)] - Ovlivnění autonomní dysfunkce (tj. funkce močového měchýře zhodnocená deníkem močového měchýře, dotazníkem Qualiveen a klinickým vyšetřením funkce močového měchýře) - Ovlivnění disability hodnocené pomocí SCIM-III (Spinal cord independence measure) - Ovlivnění funkce ruky/horní končetiny hodnocené pomocí dílčích stupnic GRASSP (Graded and Redefined Assessment of Strength, Sensibility and Prehension) - Vliv na index chůze při poranění míchy (WISCI), 10metrový test chůze (10 MWT) a 6minutový test chůze (6MWT) - Ovlivnění neurofyziologických parametrů (rychlost vedení vzruchu v nervech, somatosenzorické evokované potenciály) - Vyhodnocení farmakokinetiky (PK) a imunogenity NG-101 |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the exact time points of evaluation refer to assessment schedule in the protocol, pages 16-17. |
Přesný rozpis vyhodnocení jednilivých sledovaných parametrů je uveden v protokolu, strana 16-17. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity. One of the secondary outcome measures for this clinical trial is the assessment of the pharmacokinetic (PK) and immunogenicity of NG-101 based on serial samples. The concentrations of NG-101 in serum and CSF will be analyzed by validated enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) methods. Samples for analysis of anti-NG-101 immunogenicity (antibody detection) will be screened using an immunoassay and possibly go through other characterization assays. |
Imunogenita. Jedním ze sekundárních cílů tohoto klinického hodnocení je hodnocení farmakokinetiky (PK) a imunogenita NG-101 s použitím série vzorků. Koncentrace NG-101 v séru a likvoru bude analyzována validovaným testem ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Vzorky pro analýzu imunogenity anti-NG-101 (detekce protilátek) budou testovány pomocí imunotestu a případně dalšími charakterizačními testy. |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Germany |
Italy |
Spain |
Switzerland |
Czechia |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
LVLS (poslední návštěva posledního pacienta) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |