E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute heart failure with iron deficiency |
Acuut hartfalen met ijzergebrek |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute heart failure with iron deficiency |
Acuut hartfalen met ijzergebrek |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10007541 |
E.1.2 | Term | Cardiac disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000803 |
E.1.2 | Term | Acute heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10022970 |
E.1.2 | Term | Iron deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate, relative to placebo, the effect of intravenous (IV) FCM on repeated heart failure (HF) hospitalisations and cardiovascular (CV) death. |
Het evalueren, ten opzichte van placebo, van het effect van intraveneus (IV) ijzercarboxymaltose (FCM) op herhaalde ziekenhuisopnamen vanwege hartfalen (HF) en cardiovasculair (CV) overlijden. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate, relative to placebo, the effect of IV FCM on: HF hospitalizations, CV hospitalizations, CV mortality and all cause mortality Quality of life and New York Heart Association Classification (NYHA) Tolerability and safety. |
• Het evalueren, ten opzichte van placebo, van het effect van IV FCM op:
• HF-opnamen, CV-opnamen, CV-mortaliteit en mortaliteit ongeacht de oorzaak.
• Kwaliteit van leven en NYHA (New York Heart Association) -classificatie.
• Verdraagbaarheid en veiligheid. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biomarker Blood Samples
It is planned to perform biomarker analyses in blood samples from approximately 60% of randomised subjects. The decision concerning which biomarkers will be analysed will be made by in collaboration with the Study Steering Committee, together with the Sponsor. If the biomarker samples will not be analysed, they will be destroyed. Details concerning the blood samples storage will be provided in an instruction manual. If conducted, the statistical analysis for the biomarker blood samples will be detailed in a separate biomarker SAP and results of these exploratory analyses will be not part of the clinical study report of the main study . |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1 Currently hospitalised for an episode of acute heart failure (AHF) where AHF was the primary reason for hospitalisation. All of the following (i.e., items a to d) must apply:
a. Upon admission for the AHF episode, persistent dyspnoea at rest in a recumbent sitting position (30-45°) or with minimal exertion
b. Upon or during the AHF admission, at least two (2) of the following clinical findings were present:
i. Congestion on chest x-ray
ii. Rales on chest auscultation
iii. Oedema ≥1+ on a 0-3+ scale, indicating indentation of skin with mild digital pressure that requires 10 or more seconds to resolve in any dependent area including extremities or sacral region
iv. Elevated jugular venous pressure (≥8 cm H2O)
c Natriuretic peptide levels, measured ≤24 hours of the AHF admission must have been:
i. Brain natriuretic peptide (BNP) ≥400 pg/mL or N-terminal-pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) ≥1,600 pg/mL or
ii. BNP ≥600 pg/mL or NT-proBNP ≥2,400 pg/mL for subjects presenting with atrial fibrillation when the blood sample was taken
d AHF episode treated with minimally 40 mg of IV furosemide (or equivalent IV loop diuretic defined as 20 mg of torsemide or 1 mg of bumetanide)
2. Subject is iron deficient defined as serum ferritin <100 ng/mL or 100 ng/mL ≤ serum ferritin ≤299 ng/mL if TSAT <20%.
3. Left ventricular ejection fraction <50% (assessed and documented within 12 months prior to randomisation).
4. Male or female aged ≥18 years old.
5. Subject (or legally acceptable representative)* has provided the
appropriate written informed consent. Subject must provide written
informed consent before any study-specific procedures are performed.
*Following section in Italics are applicable for the Netherlands only (NL
only): The option that legally accepted representatives of subjects can
sign the written informed consent is not valid for sites in the
Netherlands |
1 Momenteel opgenomen in het ziekenhuis vanwege een episode van acuut hartfalen (AHF) waarbij AHF de primaire reden voor opname was. Alle volgende (d.w.z. item a t/m d) moeten van toepassing zijn:
a. Na opname vanwege de AHF-episode, persistente dyspneu in rust in een liggende houding (30-45°) of met minimale inspanning
b. Na of tijdens de AHF-opname, waren ten minste twee (2) van de volgende klinische bevindingen aanwezig:
i. Congestie op röntgenfoto van de borstkas
ii. Gereutel bij auscultatie
iii. Oedeem ≥1+ op een schaal van 0-3+, d.w.z. indentatie van de huid met milde digitale druk die pas na 10 of meer seconden herstelt in een bepaald gebied inclusief extremiteiten of sacrale regio
iv. Verhoogde druk in halsader (≥8 cm H2O)
c NP (natriuretic peptide) -waarden, gemeten ≤24 uur na de AHF-opname, moeten voldoen aan:
i. BNP (brain natriuretic peptide) ≥400 pg/ml of NT-proBNP (N-terminal-pro-brain natriuretic peptide) ≥1600 pg/ml
of
ii. BNP ≥600 pg/ml of NT-proBNP ≥2400 pg/ml voor proefpersonen die zich presenteerden met atriumfibrilleren toen het bloedmonster werd afgenomen
d AHF-episode behandeld met minimaal 40 mg IV furosemide (of equivalent IV lisdiureticum gedefinieerd als 20mg torsemide of 1 mg bumetanide)
2. Proefpersoon heeft ijzergebrek gedefinieerd als serumferritine <100 ng/ml of 100 ng/ml ≤ serumferritine ≤299ng/ml indien TSAT <20%.
3. Ejectiefractie van het linkerventrikel <50% (vastgesteld en gedocumenteerd binnen 12 maanden vóór randomisatie)
4. Man of vrouw van 18 jaar of ouder.
5. Proefpersoon (of wettelijke vertegenwoordiger)* heeft het juiste formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend en ingeleverd. Proefpersoon moet eerst het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en inleveren voordat er onderzoekspecifieke procedures worden uitgevoerd.
* de volgende sectie in cursief lettertype is alleen van toepassing voor Nederland (alleen NL): de optie dat wettelijke vertegenwoordigers van proefpersonen de schriftelijke toestemmingsverklaring kunnen ondertekenen is niet geldig voor deelnemende centra in Nederland. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Dyspnoea due to non-cardiac causes such as acute or chronic respiratory disorders or infections (i.e., severe chronic obstructive pulmonary disease, acute bronchitis, pneumonia, primary pulmonary hypertension).
2. Temperature >38°C (oral or equivalent), active infective endocarditis, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, or any other active infection requiring anti-microbial treatment at any time during an Index hospitalisation.
3. Clinical evidence of acute coronary syndrome, transient ischemic attack or stroke, within the last 30 days prior randomisation.
4. Coronary-artery bypass graft, cardiac resynchronisation therapy device implantation, percutaneous intervention (e.g., cardiac, cerebrovascular, aortic; diagnostic catheters are allowed) or major surgery that led to significant blood loss, including thoracic and cardiac surgery, within the last 3 months prior to randomisation.
5. Subject has a body weight <35 kg at randomisation.
6. Subject at an immediate need of transfusion or with a Hb <8 g/dL* or with a Hb >15 g/dL.
7. Subject with a known anaemia not attributed to ID (e.g., other microcytic anaemia) or with an evidence of iron overload (e.g., haemochromatosis) or disturbances in the utilisation of iron.
8. Subject has known hypersensitivity to any of the study products to be administered or known serious hypersensitivity to other parenteral iron products.
9. Renal dialysis (previous, current or planned within the next 6 months).
10. Chronic liver disease (including active hepatitis) and/or alanine transaminase or aspartate transaminase above 3 times the upper limit of the normal range.
11. Subjects with known hepatitis B surface antigen positivity and/or hepatitis C virus ribonucleic acid positivity.
12. Subject is pregnant (e.g., positive human chorionic gonadotropin
test) or breast feeding.
*Following section in Italics are applicable for the Netherlands only (NL
only): The lower threshold of Hb values is set to 10 g/dL. |
1. Dyspneu als gevolg van niet-cardiale oorzaken zoals acute of chronische luchtwegaandoeningen of -infecties (d.w.z. ernstige chronische obstructieve longziekte, acute bronchitis, pneumonie, primaire pulmonale hypertensie).
2. Temperatuur >38°C (oraal of equivalent), actieve infectieuze endocarditis, sepsis, systemische inflammatoire respons syndroom, of een andere actieve infectie die een antimicrobiële behandeling vereist op enig moment tijdens een indexopname.
3. Klinisch bewijs van acuut coronair syndroom, transient ischemic attack of beroerte, binnen de laatste 30 dagen vóór randomisatie.
4. Coronaire bypass-operatie, implantatie van apparaat voor cardiale esynchronisatietherapie, percutane interventie (bijv. het hart, de bloedvaten in de hersenen of de aorta betreffend; diagnostische katheters zijn toegestaan) of grote operatieve ingreep die geleid heeft tot aanzienlijk bloedverlies, inclusief thorax- en
hartoperatie, binnen de laatste 3 maanden vóór randomisatie.
5. Proefpersoon heeft een lichaamsgewicht <35 kg bij randomisatie.
6. Proefpersoon heeft dringend een bloedtransfusie nodig of heeft een Hb <8 g/dl* of een Hb >15 g/dl.
7. Proefpersoon heeft een gekende anemie die niet toegeschreven wordt aan ijzergebrek (bijv. andere microcytische anemie) of heeft een bewijs van een teveel aan ijzer (bijv. hemochromatose) of verstoringen in de ijzerbenutting.
8. Proefpersoon heeft gekende overgevoeligheid voor een of meer van de toe te dienen onderzoeksproducten of een gekende ernstige overgevoeligheid voor andere parenterale ijzerproducten.
9. Nierdialyse (in het verleden, op dit moment of gepland binnen de komende 6 maanden).
10. Chronische leverziekte (inclusief actieve hepatitis) en/of alaninetransaminase of aspartaattransaminase hoger dan 3 keer de bovengrens van het normale referentiebereik.
11. Proefpersoon heeft gekende positiviteit voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen en/of hepatitis C-virusribonucleïnezuur.
12. Proefpersoon is zwanger (bijv. positieve test op humaan choriongonadotrofine) of geeft borstvoeding.
* de volgende sectie in cursief lettertype is alleen van toepassing voor Nederland (alleen NL): de minimale grenswaarde van Hb is op 10 g/dl ingesteld. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The composite of recurrent HF hospitalizations and CV death up to 52 weeks after randomization. |
De samenstelling van herhaalde HF-opnamen en CV overlijden tot 52 weken na randomisatie |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 52 weeks after randomization. |
tot 52 weken na randomisatie |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety Endpoints :
• Summary of adverse events (AEs): by system organ class and preferred term (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) coded term), by severity and relation to study product.
• Summary of serious adverse events (SAEs) by study treatment group presented by system organ class and preferred terms (MedDRA coded term).
• Summary of clinical laboratory panels and cardiac biomarkers (absolute and change from baseline).
|
Veiligheidseindpunten:
• Samenvatting van ongewenste voorvallen (AE’s): per orgaansysteemklasse en voorkeursterm (term gecodeerd volgens Medical
Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)), per ernst en relatie tot het onderzoeksproduct.
• Samenvatting van ernstige ongewenste voorvallen (SAE’s) per onderzoeksbehandelingsgroep gepresenteerd per orgaansysteemklasse en voorkeurstermen (term gecodeerd volgens MedDRA).
• Samenvatting van klinische laboratoriumpanels en cardiale biomarkers (absoluut en verandering ten opzichte van baseline). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 52 weeks after randomization |
tot 52 weken na randomisatie |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Croatia |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Romania |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS - last patient last visit |
LVLS - last patient last visit |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |