Clinical Trial Results:
A Randomised, Double-blind Placebo Controlled Trial Comparing the Effect of Intravenous Ferric Carboxymaltose on Hospitalisations and Mortality in Iron Deficient Patients Admitted for Acute Heart Failure (Affirm-AHF)
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Summary
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EudraCT number |
2016-001467-36 |
Trial protocol |
GB NL PL HR SE ES IT |
Global end of trial date |
21 Jul 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
05 Jun 2021
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First version publication date |
08 May 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
FER-CARS-06
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02937454 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Vifor (International) AG.
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Sponsor organisation address |
Rechenstrasse 37, St. Gallen , Switzerland, CH-9001
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Public contact |
FER-CARS-06 Clinical Study Team, Vifor (International) AG., +41 588 518 000, FER-CARS-06.study@viforpharma.com
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Scientific contact |
FER-CARS-06 Clinical Study Team, Vifor (International) AG., +41 588 518 000, FER-CARS-06.study@viforpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Feb 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Jul 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Jul 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to evaluate, relative to placebo, the effect of intravenous (IV) ferric carboxymaltose (FCM) on repeated heart failure (HF) hospitalisations and cardiovascular (CV) death.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki including amendments in force up to and including the time the study was conducted.
The study was conducted in compliance with the International Council for Harmonisation (ICH) E6 Guideline for Good Clinical Practice (GCP), Committee for Proprietary Medicinal Products Guideline (CPMP/ICH/135/95), compliant with the EU Clinical Trial Directive (Directive 2001/20/EC) and/or the Code of Federal Regulations (CFR) for informed consent and protection of patient rights (21 CFR, Parts 50 and 56) and in accordance with US FDA regulations.
A Steering Committee (SC), a Data Safety Monitoring Board (DSMB)/Data Monitoring Committee (DMC) and a Clinical Endpoint Committee (CEC) were established for this trial. The SC was to ensure the scientific integrity of the trial in addition to overseeing the operational conduct. The DSMB/DMC was to oversee the safety of study participants and the CEC was to adjudicate all events suggestive of the study outcomes using predefined criteria detailed in the adjudication charter.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
21 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 69
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 180
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 82
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 48
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 154
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 46
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 113
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 79
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 193
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Worldwide total number of subjects |
1110
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EEA total number of subjects |
627
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
281
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From 65 to 84 years |
739
|
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85 years and over |
90
|
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
|
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Screening details |
Subjects who had been hospitalised for an AHF episode were screened to determine potential eligibility for the study. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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FCM (Ferric Carboxymaltose) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ferric carboxymaltose
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ferric carboxymaltose (FCM), administered by bolus intravenous (IV) injection at a dose of 10 ml or 20 ml of undiluted solution (containing 500 mg or 1,000 mg of iron respectively) depending on the participant's body weight and haemoglobin (Hb) level.
From a single dose given at Visit 2 (Week 0) up to 4 doses given over 24 weeks (at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 6), Visit 4 (Week 12) and Visit 5 (Week 24), depending on the participant's Hb levels measured prior to planned dosing dates.
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Arm title
|
Placebo (Normal Saline (NaCl 0.9%)) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NaCl (normal saline)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Normal saline (NaCl 0.9%), administered by bolus intravenous (IV) injection at a volume corresponding to the FCM dose determined by the participant's body weight and haemoglobin (Hb) level (i.e., 10 ml or 20 ml per administration).
From a single dose given at Visit 2 (Week 0) up to 4 doses given over 24 weeks (at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 6), Visit 4 (Week 12) and Visit 5 (Week 24)), depending on the participant's Hb levels measured prior to planned dosing dates.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
FCM (Ferric Carboxymaltose)
|
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Normal Saline (NaCl 0.9%))
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
FCM - FAS
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Full Analysis Set (FAS): All randomised participants for whom administration of study treatment was started and who had at least one post-baseline visit (including calls), death or hospitalisation or who withdrew from the study after but not on the randomisation date.
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Subject analysis set title |
Placebo - FAS
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Full Analysis Set (FAS): All randomised participants for whom administration of study treatment was started and who had at least one post-baseline visit (including calls), death or hospitalisation or who withdrew from the study after but not on the randomisation date.
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Subject analysis set title |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
In the Covid-19 sensitivity analyses, follow-up time was truncated for 300 subjects due to the censoring, by between 1 and 162 days. Participants were censored in each country on the date when the first patient with COVID-19 was reported in the respective country.
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Subject analysis set title |
Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
In the Covid-19 sensitivity analyses, follow-up time was truncated for 300 subjects due to the censoring, by between 1 and 162 days. Participants were censored in each country on the date when the first patient with COVID-19 was reported in the respective country.
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
FCM (Ferric Carboxymaltose)
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo (Normal Saline (NaCl 0.9%))
|
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
FCM - FAS
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Full Analysis Set (FAS): All randomised participants for whom administration of study treatment was started and who had at least one post-baseline visit (including calls), death or hospitalisation or who withdrew from the study after but not on the randomisation date.
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||
Subject analysis set title |
Placebo - FAS
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Full Analysis Set (FAS): All randomised participants for whom administration of study treatment was started and who had at least one post-baseline visit (including calls), death or hospitalisation or who withdrew from the study after but not on the randomisation date.
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Subject analysis set title |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
In the Covid-19 sensitivity analyses, follow-up time was truncated for 300 subjects due to the censoring, by between 1 and 162 days. Participants were censored in each country on the date when the first patient with COVID-19 was reported in the respective country.
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Subject analysis set title |
Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
In the Covid-19 sensitivity analyses, follow-up time was truncated for 300 subjects due to the censoring, by between 1 and 162 days. Participants were censored in each country on the date when the first patient with COVID-19 was reported in the respective country.
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||
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End point title |
HF Hospitalizations and CV Death | |||||||||||||||
End point description |
HF = Heart Failure, CV = Cardiovascular.
The composite of recurrent HF hospitalizations and CV death up to 52 weeks after randomization.
Total hospitalisations included first and recurrent events. If a participant was hospitalised for heart failure and died within 24 h from any cardiovascular event, this was counted as one event.
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|||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomization
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||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Full Analysis Set (FAS) | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.059 [1] | |||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.62 | |||||||||||||||
upper limit |
1.01 | |||||||||||||||
| Notes [1] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Covid-19 Sensitivity Analysis | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis v Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.024 [2] | |||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.75
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.59 | |||||||||||||||
upper limit |
0.96 | |||||||||||||||
| Notes [2] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Recurrent CV Hospitalisations and CV Death | |||||||||||||||
End point description |
CV = Cardiovascular
The composite of recurrent CV hospitalisations and CV death at 52 weeks after randomisation.
Total hospitalisations included first and recurrent events. If a participant was hospitalised for a cardiovascular reason and died within 24 h of admission from any cardiovascular event, this was counted as one event.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomization
|
|||||||||||||||
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Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Full Analysis Set (FAS) | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.05 [3] | |||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.64 | |||||||||||||||
upper limit |
1 | |||||||||||||||
| Notes [3] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Covid-19 Sensitivity Analysis | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis v Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.024 [4] | |||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.62 | |||||||||||||||
upper limit |
0.97 | |||||||||||||||
| Notes [4] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
HF Hospitalisations | |||||||||||||||
End point description |
HF = Heart Failure
HF hospitalisations up to 52 weeks after randomisation analysed as recurrent event.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomisation
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Full Analysis Set (FAS) | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.013 [5] | |||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.58 | |||||||||||||||
upper limit |
0.94 | |||||||||||||||
| Notes [5] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Covid-19 Sensitivity Analysis | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis v Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.005 [6] | |||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.55 | |||||||||||||||
upper limit |
0.9 | |||||||||||||||
| Notes [6] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Time to CV Death | |||||||||||||||
End point description |
CV = Cardiovascular
CV mortality analysed as time to first event at 52 weeks after randomisation.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at 52 weeks after randomisation
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard Ratio (HR) - Full Analysis Set (FAS) | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.809 [7] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.7 | |||||||||||||||
upper limit |
1.32 | |||||||||||||||
| Notes [7] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard Ratio (HR) - Covid-19 Sensitivity Analysis | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis v Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.687 [8] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.68 | |||||||||||||||
upper limit |
1.29 | |||||||||||||||
| Notes [8] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline |
||||||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Composite of HF Hospitalisations or CV Death | |||||||||||||||
End point description |
HF = Heart Failure, CV = Cardiovascular
Analysed as time to first event at 52 weeks after randomisation. The number of participants with at least one HF Hospitalisation or CV Death is presented below.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at 52 weeks after randomisation
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard Ratio (HR) - Full Analysis Set (FAS) | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.03 [9] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.66 | |||||||||||||||
upper limit |
0.98 | |||||||||||||||
| Notes [9] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard Ratio (HR) - Covid-19 Sensitivity Analysis | |||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis v Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.023 [10] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.65 | |||||||||||||||
upper limit |
0.97 | |||||||||||||||
| Notes [10] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline. |
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Days Lost Due to HF Hospitalisation or CV Death | ||||||||||||||||||||
End point description |
HF = Heart Failure, CV = Cardiovascular
Number of days lost due to heart failure hospitalisations or cardiovascular death corresponds to the total number of days in hospital for heart failure from randomisation to last known date. Days lost due to cardiovascular death are added to the number of days lost due to heart failure hospitalisation.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
at 52 weeks after randomisation
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Full Analysis Set (FAS) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.035 [11] | ||||||||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||||||||||
| Notes [11] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate Ratio (RR) - Covid-19 Sensitivity Analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo - Covid-19 Sensitivity Analysis v FCM - Covid-19 Sensitivity Analysis
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.009 [12] | ||||||||||||||||||||
Method |
Negative binomial model | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Annualised event Rate Ratio (RR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.88 | ||||||||||||||||||||
| Notes [12] - Negative binomial model adjusted for baseline covariates: sex, age, HF aetiology, HF duration, and country. |
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Time to HF Hospitalisation | |||||||||
End point description |
HF = Heart Failure
Number of participants with at least one HF Hospitalisation up to 52 weeks after randomisation (analysed as time to first event)
|
|||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.006 [13] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.73
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.59 | |||||||||
upper limit |
0.92 | |||||||||
| Notes [13] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline. |
||||||||||
|
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End point title |
Time to first CV Hospitalisation | |||||||||
End point description |
CV = Cardiovascular
Number of participants with at least one CV Hospitalisation up to 52 weeks after randomisation (analysed as a recurrent event and time to first event)
|
|||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.009 [14] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.77
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.63 | |||||||||
upper limit |
0.94 | |||||||||
| Notes [14] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline. |
||||||||||
|
||||||||||
End point title |
All-cause Mortality Analysed as Time to First Event | |||||||||
End point description |
Number of participants who died analysed as time to first event up to 52 weeks after randomisation
|
|||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.944 [15] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.99
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.75 | |||||||||
upper limit |
1.31 | |||||||||
| Notes [15] - Cox regression adjusted for sex, age, HF aetiology, HF duration, and country at baseline. |
||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in NYHA Functional Class | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
NYHA = New York Heart Association
NYHA functional class was assessed as Class I, II, III, IV or V. Class V was imputed for participants who died. If a
participant was hospitalised at any point during any post-baseline visit and did not have any NYHA assessment for this visit, then Class IV was to be imputed for the visit.
Lower response categories are better for score NYHA.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
at 6, 12, 24 and 52 weeks after randomisation
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Odds Ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.196 [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Generalised Estimating Equations (GEE) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.14
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.93 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.39 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [16] - The following variables are included in the GEE model: treatment, visit, baseline NYHA class, sex, age, HF aetiology, HF duration, and country |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the EQ-5D-5L Questionnaire Indexed Value | |||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L: European Quality of Life-5 Dimensions-5 Levels
The EQ 5D questionnaire consists of a health descriptive system for participants to self-classify and rate their health status on the day of administration.
The descriptive system includes 5 items/dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression, which are coded from 1 (best state) to 5 (worst state).
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
at 6, 24 and 52 weeks after randomisation
|
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|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed-effect model of repeated measures | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM using unstructured covariance matrix: Change score = Baseline score + Treatment + Visit + Treatment*Visit + Baseline covariates.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
> 0.05 [17] | |||||||||||||||||||||
Method |
Mixed-effect model of repeated measures | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
| Notes [17] - Week 6 : p = 0.208 Week 24 : p = 0.408 Week 52 : p = 0.999 |
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|
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End point title |
KCCQ-12 Repeated-Measures Model for Analysis of Treatment Difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
KCCQ = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
The KCCQ 12 is a health-related quality of life questionnaire for Heart Failure. It is a 12 item questionnaire that quantifies physical function, symptoms (frequency, severity and recent change), social function, self-efficacy and knowledge and Quality of life. Scores are generated for each domain and scaled from 0 to 100, with 0 denoting the lowest reportable health status and 100 the highest reportable health status.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to 52 weeks after randomisation
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed-effect model of repeated measures | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM using unstructured covariance matrix: Change score = Baseline score + Treatment
+ Visit + Treatment*Visit + Baseline covariates.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
FCM - FAS v Placebo - FAS
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1108
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.227 [18] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed-effect model of repeated measures | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [18] - Week 2: p =0.227 Week 4: p =0.018 Week 6: p =0.005 Week 12: p =0.006 Week 24: p =0.028 Week 36: p =0.136 Week 52: p =0.329 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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|
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
During treatment period up to 52 weeks after randomization.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23
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Reporting groups
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Reporting group title |
FCM (Ferric Carboxymaltose)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Normal Saline (NaCl 0.9%))
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0.05% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Aug 2016 |
This amendment added serum phosphorus level to the list of locally assessed clinical laboratory parameters that were to be documented in the eCRF. |
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25 Apr 2017 |
This amendment made the following changes:
- It was specified that study treatment administration at Week 6 (Visit 3) was to be based on iron need determined at screening.
- It was clarified how natriuretic peptide levels were to be handled for subjects treated with an ARNI prior to randomisation.
- The list of “secondary endpoints” was reduced by introducing a category of “other endpoints.”
- Procedures for the use and handling of paper-based quality of life questionnaires were clarified.
- The local amendments for the UK and the Netherlands were incorporated into a single protocol document.
|
||
16 Mar 2018 |
This amendment made the following changes:
- It was specified that study treatment administration at Week 6 (Visit 3) was to be based on iron need determined at screening.
- It was clarified how natriuretic peptide levels were to be handled for subjects treated with an ARNI prior to randomisation.
- The list of “secondary endpoints” was reduced by introducing a category of “other endpoints.”
- Procedures for the use and handling of paper-based quality of life questionnaires were clarified.
- The local amendments for the UK and the Netherlands were incorporated into a single protocol document.
|
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01 Apr 2020 |
This amendment made the following changes:
- Text added to clarify and make explicit that if available in the subject clinical records within the index hospitalisation, serum creatinine values will also be collected before randomisation.
- Measures to minimise impact of COVID-19 pandemic were added
- Specification of hierarchy of secondary endpoints was added: Hochberg’s procedure will be used to control the overall Type I error for the evaluation of the secondary endpoints.
- New section specifying plan for pooling of results from AFFIRM and FAIR-HF2 studies was added.
|
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
