| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients at high risk of Renal Cell Carcinoma (RCC) recurrence after nephrectomy and select patients with metastatic RCC recurrence who have undergone complete metastasectomy |
| Pacientes con Carcinoma de celulas renales con alto riesgo de recaida despues de una nefrectomia pacientes selecionados con metastasis de carcinoma de celulas renales recurrente que han sido sometidos metastasectomıa completa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RCC is a kidney cancer that originates in the lining of the very small tubes in the kidney that transport waste molecules from the blood to the urine |
| El carcinoma de celulas renales es un cancer renal que se origina en el revestimiento de los tubos muy pequeños del riñón que transportan las moleculas de residuos de la sangre a la orina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 11.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038408 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of adjuvant treatment with atezolizumab in patients at high risk of RCC recurrence as determined by Independent Review Facility (IRF) assessed disease free survival (DFS) |
| -Evaluar la eficacia del tratamiento adyuvante con atezolizumab en apcientes con carcinoma de celulas renales de alto riesgo de recurrencia , evaluada por un revisor central independiente, como supervivencia libre de enfermedad (SLE) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate other measures of efficacy of adjuvant treatment with atezolizumab
• To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab in the adjuvant setting
• To characterize the Pharmacokinetic (PK) profile of atezolizumab
• To evaluate the immune response to atezolizumab
• To explore the potential relationship of the immunogenic response and PK profile |
-Evaluar otras medidas de eficacia del tratamiento adyuvante de atezolizumab
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab en el contexto adyuvante
-Determinar el perfil farmacocinético de atezolizumab
-Evaluar la respuesta inmunitaria contra atezolizumab
-Investigar la posible relación de la respuesta inmunógena y el perfil farmacocinético |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of <= 1
- Able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
- Pathologically confirmed RCC with a component of either clear cell histology or sarcomatoid histology that has not been previously treated in the adjuvant or neoadjuvant setting. Patient enrolled based on localized disease include those with T2 Grade 4, T3a Grade 3-4, T3b/c any grade, T4 any grade and TxN + any grade are eligible. Patients with pulmonary (treated with sub-lobar or lobar resection), lymph node, or soft-tissue metachronous recurrence of disease occurring greater than 12 months following nephrectomy who undergo complete resection are also eligible. Patients with synchronous adrenal and lung metastases who have undergone complete resection of residual disease at the time of nephrectomy are eligible.
- Radical or partial nephrectomy with lymphadenectomy in select patients
- Representative formalin-fixed paraffin-embedded resected tumor specimens in paraffin blocks or at least 15 unstained slides, with an associated pathology report, for central testing and determined to be evaluable for tumor programmed death ligand-1 (PD-L1) expression prior to study enrollment
- Absence of residual disease and absence of metastasis, as confirmed by a negative baseline computed tomography (CT) of the pelvis, abdomen, and chest no more than 4 weeks prior to randomization. Confirmation of disease-free status will be assessed by an independent
central radiologic review of imaging data.
- Absence of brain metastasis, as confirmed by a negative CT with contrast or magnetic resonance imaging scan of the brain, no more than 4 weeks prior to randomization for those enrolled based upon a metastasectomy
- Full recovery from nephrectomy or metastasectomy within 12 weeks from randomization following surgery
- Adequate hematologic and end-organ function within 28 days prior to randomization
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period for at least 5 months after the last dose of study drug |
-Edad>= 18 años.
-Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
-Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, según la opinión del investigador.
-Carcinoma renal confirmado anatomopatológicamente con un componente de histología de células claras o histología sarcomatoide (diferenciación sarcomatoide independientemente del subtipo epitelial principal) que no ha sido tratado previamente en el contexto adyuvante o neoadyuvante.Podrán participar pacientes con enfermedad localizada con T2 grado 4, T3a grado 3-4, T3b/c cualquier grado, T4 cualquier grado o TxN + cualquier grado.
También podrán participar pacientes con recidiva metacrónica pulmonar (tratada mediante resección sublobular o lobular), ganglionar o en partes blandas de la enfermedad más de 12 meses después de la nefrectomía que se sometan a una resección completa . Los pacientes con metástasis sincrónicas adrenales y de pulmon que se hayan sometido a una resección completa de la enfermedad residual en el momento de la nefrectomia podrán participar.
-Nefrectomía radical o parcial con linfadenectomía en determinados pacientes
-Muestras representativas de tumor resecado incluidas en parafina y fijadas con formol (IPFF) en bloques de parafina (los bloques son de elección) o un mínimo de 15 extensiones sin teñir, con un informe anatomopatológico acompañante, para análisis centralizado y que se consideren evaluables en cuanto a expresión tumoral de PD-L1 antes de la inclusión en el estudio.
-Ausencia de enfermedad residual y de metástasis, confirmada mediante una tomografía computarizada (TC) basal negativa de la pelvis, el abdomen y el tórax no más de 4 semanas antes de la randomización.La confirmación de situación libre de enfermedad será evaluada tras la revisión de los datos de imagen por un evaluador central radiológico independiente.
-Ausencia de metástasis cerebrales, confirmada mediante una TC con contraste o RM cerebral negativa, no más de 4 semanas antes de la randomización
-Recuperación completa de la nefrectomía o metastasectomía en las 12 semanas siguientes a la randomización después de la intervención quirúrgica.
-Función hematológica y de órganos efectores adecuada, en los 28 días previos a la randomización
-Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a practicar abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallos < 1% anual durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 5 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Bilateral synchronous tumors with inheritable forms of RCC including von Hippel-Lindau
- Any approved anti-cancer therapy, including chemotherapy or hormonal therapy, within 3 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent within 28 days or five half-lives of the investigational agent, whichever is longer, prior to enrollment
- Central nervous system metastases or leptomeningeal disease
- Malignancies other than RCC within 5 years prior to Cycle (C) 1, Day (D) 1. Patients with malignancies of a negligible risk of metastasis or death (e.g., risk of metastasis or death <5% at 5 years) are eligible provided they meet all of the following criteria: Malignancy treated with expected curative intent (e.g., adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin cancer, or ductal carcinoma in situ treated surgically with curative intent). No evidence of recurrence or metastasis by follow-up imaging and any disease-specific tumor markers
- Life expectancy of < 24 weeks
- Pregnancy or lactation, or intending to become pregnant during the study
- Serum albumin < 2.5 g/dL
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation
- History of autoimmune diseases. Patients with a history of autoimmune-related hypothyroidism and Type 1 diabetes mellitus on a stable dose of hormone or insulin replacement may be eligible for this study. Patients with well controlled, limited autoimmune skin conditions may be eligible.
- Patients with prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
- Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class III or greater), myocardial infarction within 3 months prior to randomization, unstable arrhythmias, or unstable angina
- Patients with a known left ventricular ejection fraction <40%.
- Positive test for human immunodeficiency virus
- Patients with active hepatitis B and hepatitis C
- Active tuberculosis
- Severe infections within 4 weeks prior to randomization
- Receipt of therapeutic oral or intravenous antibiotics within 2 weeks prior to randomization
- Major surgical procedure within 4 weeks prior to randomization or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before C1D1
- Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complications
- Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA-4, anti-PD−1, or anti−PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents |
-Tumores sincrónicos bilaterales con formas hereditarias de CCR, como el síndrome de Von Hippel-Lindau.
-Cualquier tratamiento antineoplásico autorizado, incluidas quimioterapia y hormonoterapia, en las 3 semanas previas al comienzo de la administración del tratamiento del estudio.
-Tratamiento con otros medicamentos en investigación o participación en otro estudio clínico con intención terapéutica en los 28 días, o el equivalente a cinco semividas del fármaco en investigación, lo que suponga más tiempo, previos a la inclusión
-Metástasis en el SNC o afectación leptomeníngea.
-Tumores malignos distintos del CCR en los 5 años previos al día 1 del ciclo 1.Podrán participar pacientes con tumores malignos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, riesgo de metástasis o muerte < 5% al cabo de 5 años) siempre que cumplan todos los criterios siguientes:
Neoplasia maligna tratada con intención curativa prevista (por ejemplo, carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, cáncer basocelular o espinocelular de piel o carcinoma canalicular in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
Ausencia de datos de recidiva o metástasis según los estudios de imagen de seguimiento y marcadores tumorales específicos de la enfermedad.
-Esperanza de vida < 24 semanas.
-Mujer embarazada, en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio.
-Albúmina sérica < 2,5 g/dl.
- Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
-Hipersensibilidad o alergia documentada a biofármacos elaborados en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab
-Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias. Podran participar pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario y diabetes mellitus de tipo 1 que estén recibiendo dosis estables de tratamiento de reposición con hormonas tiroideas o pauta estable de insulina. Podrán participar pacientes con enfermedades autoinmunes de la piel bien controladas (limitadas a la piel)
-Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
-Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática neumonitis medicamentosa, neumonía organizada o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
-Enfermedad cardiovascular importante, como cardiopatía en clase III o superior según la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la randomización, arritmias inestables o angina de pecho inestable.
-Pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 40% documentada.
-Resultado positivo en el análisis del VIH.
-Pacientes con hepatitis B activa o hepatitis C.
-Tuberculosis activa.
-Infecciones graves en las 4 semanas previas a la randomización
-Administración de antibióticos por vía oral o intravenosa en las 2 semanas previas a la randomización.
-Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la randomización o previsión de que sea necesaria durante el transcurso del estudio, excepto si se realiza con fines diagnósticos
-Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
-Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o resultado analítico que haga sospechar de forma razonable una enfermedad o proceso que contraindique el uso de un medicamento experimental o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que suponga un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento para los pacientes.
-Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o fármacos dirigidos contra vías específicas. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| -Independent Review Facility (IRF)-assessed disease free survival(DFS) |
| - Supervivencia libre de enfermedad (SLE) evaluada por un revisor central independiente (RCI) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • Up to 88 months |
| - Hasta 88 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival
2. Investigator-assessed DFS
3. IRF-assessed DFS in patients with PD-L1 IHC IC 1/2/3 expression
4. Investigator-assessed DFS in patients with IC1/2/3
5. Disease specific survival
6. Distant metastasis-free survival
7. Three year IRF-assessed DFS rate
8. Three year investigator-assessed DFS rate
9. Incidence, nature, and severity of adverse events graded according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0
10. Changes in vital signs and clinical laboratory results
11. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints
12. Incidence of anti-therapeutic antibodies (ATA) against atezolizumab
13. Relationship between detectable ATA incidence and PK endpoints |
1.Supervivencia Global
2. Supervivencia libre de enfermedad evaluada por el investigador
3.Supervivencia libre de enfermedad evaluada por un revisor central independiente (RCI) en los pacientes con IC1/2/3
4.Supervivencia libre de enfermedad evaluada por el investigador en los pacientes con IC1/2/3
5.Supervivencia específica de la enfermedad
6.Supervivencia sin metástasis a distancia
7.SLE a los 3 años evaluada por un revisor central independiente (RCI),
8.SLE a los 3 años evaluada por el investigador
9. Incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos, clasificados con arreglo a los criterios CTCAE del NCI, versión 4.0
10.Variaciones de las constantes vitales y los resultados analíticos
11.Concentración sérica de atezolizumab en los momentos especificados
12.Incidencia de AAT contra atezolizumab
13.Relación entre la incidencia de AAT detectables y criterios de valoración farmacocinéticos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-10. Up to 88 months
11-12. C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, treatment discontinuation visit, and >=90 days (up to 120 days) after last dose of atezolizumab
13. Up to 120 days after the last dose of atezolizumab |
1-10. Hasta 88 meses
11-12. C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, visita de discontinuacion de tratamiento, y despues de la ultima dosis de atezolizumab viista de >=90 days (hasta 120 días)
13. Hasta 120 días despues de la ultima dosis de Atezolizumab. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, immune response, health-related quality of life |
| Tolerabilidad, respuesta inmune y calidad de vida relacionada con la salud |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as when the required numbers of deaths have been observed for the final analysis of overall survival (OS) in the intent-to-treat (ITT) population. Additionally, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
| El final de este estudio se define como el momento en que se haya observado el número exigido de muertes para el análisis final de la supervivencia global (SG) en la población por intención de tratar (IT). Además, el promotor podrá decidir dar por finalizado el estudio en cualquier momento |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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