| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients at high risk of Renal Cell Carcinoma (RCC) recurrence after nephrectomy and select patients with metastatic RCC recurrence who have undergone complete metastasectomy |
| Pazienti affetti da ipernefroma (RCC) e soggetti ad alto rischio di recidiva della malattia a seguito di nefrectomia e pazienti con recidiva della malattia metastatica che sono stati sottoposti a completa metastasectomia. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RCC is a kidney cancer that originates in the lining of the very small tubes in the kidney that transport waste molecules from the blood to the urine |
| RCC ¿ un tumore maligno del rene che ha origine nel rivestimento dei tubuli renali che trasportano le molecole di scarto dal sangue alle urine. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 11.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038408 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| ¿ To evaluate the efficacy of adjuvant treatment with atezolizumab in patients at high risk of RCC recurrence as determined by Independent Review Facility (IRF)-assessed disease free survival (DFS) |
| ¿ Valutare l¿efficacia del trattamento adiuvante con atezolizumab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate other measures of efficacy of adjuvant treatment with atezolizumab
¿ To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab in the adjuvant setting
¿ To characterize the Pharmacokinetic (PK) profile of atezolizumab
¿ To evaluate the immune response to atezolizumab
¿ To explore the potential relationship of the immunogenic response and PK profile
|
¿ Valutare l¿efficacia del trattamento adiuvante con atezolizumab
¿ Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di atezolizumab nel contesto adiuvante
¿ Caratterizzare il profilo farmacocinetico di atezolizumab
¿ Valutare la risposta immunitaria ad atezolizumab
¿ Esplorare le possibili correlazioni della risposta immunogenica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of
<= 1
- Able to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- Pathologically confirmed RCC with a component of either clear cell
histology or sarcomatoid histology that has not been previously treated
in the adjuvant or neoadjuvant setting. Patients enrolled based on
localized disease include those with T2 Grade 4, T3a Grade 3-4, T3b/c
any grade, T4 any grade and TxN + any grade are eligible
- Patients with pulmonary (treated with sub-lobar or lobar resection),
lymph node, or soft-tissue metachronous recurrence of disease occurring
greater than 12 months following nephrectomy who undergo complete
resection and have no evidence of disease following metastasectomy are
also eligible. Patients with resected CNS, bone or adrenal metastasis are
not eligible
- Patients with synchronous isolated solitary ipsilateral or contralateral
adrenal and lung metastases treatable with a sub-lobar or lobar
resection within 12 weeks of nephrectomy are eligible
- Radical or partial nephrectomy with lymphadenectomy in select
patients
- Representative formalin-fixed paraffin-embedded resected tumor
specimens in paraffin blocks or at least 15 unstained slides, with an
associated pathology report, for central testing and determined to be
evaluable for tumor programmed death ligand-1 (PD-L1) expression
prior to study enrollment
- Absence of residual disease and absence of metastasis, as confirmed
by a negative baseline computed tomography (CT) of the pelvis,
abdomen, and chest no more than 4 weeks prior to randomization.
Confirmation of disease-free status will be assessed by an independent
central radiologic review of imaging data
- Absence of brain metastasis, as confirmed by a negative CT with
contrast or magnetic resonance imaging scan of the brain, no more than
4 weeks prior to randomization for those enrolled based upon a
metastasectomy
- Full recovery from nephrectomy or metastasectomy within 12 weeks
from randomization following surgery
- Adequate hematologic and end-organ function within 28 days prior to
randomization
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent
or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per
year during the treatment period for at least 5 months after the last dose
of study drug, and agreement to refrain from donating eggs during this
same period |
•Età = 18 anni
•Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1
•Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
•RCC confermato dall’esame patologico con una componente istologica a cellule chiare o sarcomatoide (differenziazione sarcomatoide a prescindere dal sottotipo epiteliale primario) non pretrattato nel contesto adiuvante o neoadiuvante Sono da considerarsi idonei i pazienti affetti da malattia localizzata classificata come segue: T2 grado 4, T3a grado 34, T3b/c di qualsiasi grado, T4 di qualsiasi grado, TxN di qualsiasi grado
•Sono ritenuti idonei anche i pazienti andati incontro a recidiva metacrona della malattia a carico di polmoni (trattata con resezione sublobare o lobare), linfonodi o tessuti molli almeno 12 mesi dopo nefrectomia, che sono stati sottoposti a resezione completa (R0; margini di resezione microscopicamente negativi con assenza di malattia microscopica residua) e che non presentano evidenze di malattia a seguito di metastasectomia. Vengono invece considerati non idonei i pazienti con metastasi resecate a carico del sistema nervoso centrale, delle ossa e surrenali. I pazienti con metastasi sincrone surrenali solitarie e isolate ipsilaterali o contralaterali e metastasi polmonari trattabili mediante resezione sublobare o lobare entro 12 settimane della nefrectomia sono eleggibili. L’inserimento in studio di pazienti con metastasi metacrone e sincrone resecate deve essere approvato dal Medical Monitor dello studio. Nei pazienti andati incontro a recidiva metacrona/sincrona non è richiesta alcuna valutazione dell’alto rischio in base al sistema TNM/di classificazione in gradi.
•Nefrectomia radicale o parziale con linfoadenectomia in pazienti selezionati
•Campioni tumorali rappresentativi resecati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Devono essere disponibili il blocchetto di paraffina (preferibilmente) o almeno 15 vetrini non colorati, con relativo referto patologico, per effettuare l’analisi a livello centrale. I campioni dovranno essere ritenuti valutabili per l’espressione tumorale di PD L1 prima dell’arruolamento nello studio.
•Assenza di malattia residua e di metastasi confermata da una tomografia computerizzata (TC) basale negativa del bacino, dell’addome e del torace non antecedente a 4 settimane prima della randomizzazione
•Assenza di metastasi cerebrali confermata da una TC con mezzo di contrasto o da una RM del cervello non antecedente a 4 settimane prima della randomizzazione
•Guarigione completa da nefrectomia o metastasectomia nelle 12 settimane comprese tra l’intervento chirurgico e la randomizzazione.
•Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, in base ai risultati di laboratorio ottenuti nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione
•Nel caso di donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi, che garantiscano un tasso di insuccesso 1% all’anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio, e consenso a non donare ovociti durante lo stesso periodo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Bilateral synchronous tumors with inheritable forms of RCC including
von Hippel-Lindau
- Any approved anti-cancer therapy, including chemotherapy or
hormonal therapy, within 3 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with any other investigational agent or participation in
another clinical study with therapeutic intent within 28 days or five halflives
of the investigational agent, whichever is longer, prior to
enrollment
- Central nervous system metastases or leptomeningeal disease
- Malignancies other than RCC within 5 years prior to Cycle (C) 1, Day
(D) 1. Patients with malignancies of a negligible risk of metastasis or
death (e.g., risk of metastasis or death <5% at 5 years) are eligible
provided they meet all of the following criteria: Malignancy treated with
expected curative intent (e.g., adequately treated carcinoma in situ of
the cervix, basal or squamous cell skin cancer, or ductal carcinoma in
situ of the breast treated surgically with curative intent). No evidence of
recurrence or metastasis by follow-up imaging and any disease-specific
tumor markers
- Life expectancy of < 24 weeks
- Pregnancy or lactation, or intending to become pregnant during the
study
- Serum albumin < 2.5 g/dL
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity
reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in
Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab
formulation
- History of autoimmune diseases. Patients with a history of
autoimmune-related hypothyroidism and Type 1 diabetes mellitus on a
stable dose of hormone or insulin replacement may be eligible for this
study. Patients with well controlled, limited autoimmune skin conditions
may be eligible.
- Patients with prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis,
organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening
chest CT scan
- Significant cardiovascular disease, such as New York Heart
Association cardiac disease (Class III or greater), myocardial infarction
within 3 months prior to initiation of study treatment, unstable
arrhythmias, or unstable angina
- Patients with a known left ventricular ejection fraction <40%.
- Positive test for human immunodeficiency virus
- Patients with active hepatitis B and hepatitis C
- Active tuberculosis
- Severe infections within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Receipt of therapeutic oral or intravenous antibiotics within 2 weeks
prior to initiation of study treatment
- Major surgical procedure within 4 weeks prior to initiation of study
treatment or anticipation of need for a major surgical procedure during
the course of the study other than for diagnosis
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to
initiation of study treatment
- Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination
finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a
disease or condition that contraindicates the use of an investigational
drug or that may affect the interpretation of the results or render the
patient at high risk from treatment complications
- Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA-4, anti-PD-1, or
anti-PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 6 weeks or
five half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to initiation of
study treatment
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2
weeks prior to initiation of study treatment or anticipated need for
systemic immunosuppressive medications during the study |
•TumoriSincroniBilaterali conFormeEreditarieDiRCC,comeSindromeVonHippel-Lindau•QualsiasiTrattamentoAntitumorAapprovato,incluseChemiotOter.ormonale,nelle3settimanePrec.l’inizioDelTrattam inStudio•Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a altro studio con intento terapeutico nei28giorni o nelle5emivite dell’agente sperimentale(quale sia il periodo più lungo)precedenti all’arruolamento•Metastasi a carico delSNCo malattia leptomeningea•Neoplasie maligne diverse dall’RCCnei5anni precedenti alGiorno1delCiclo1•Aspettativa di vita<24settimane•Gravidanza o allattam,o intenzione di iniziare una gravid durante lo studio•Albumina sierica<2,5 g/dl•Anamnesi positivaXreazioni allergiche o anafilattiche severe,altre reazioni ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati,Oalle proteine di fusione•IpersensibilitàOallergia nota ai biofarmaci prodotti a partire da cellule ovariche di criceto cinese o a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di atezolizumab•Anamnesi positiva per malattia autoimmune,inclusi,a solo titolo esemplificativo,miastenia grave,miosite,epatite autoimmune,lupus eritematoso sistemico,artrite reumatoide,malattia infiammatoria intestinale,trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi,granulomatosi diWegener,sindrome diSjögren,sindrome diGuillain-Barré,sclerosi multipla,vasculite o glomerulonefrite•I pazienti con anamnesi positiva per ipotiroidismo autoimmune sottoposti a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei a dose stabile potranno essere ritenuti idonei allo studio•I pazienti affetti da diabete mellito di tipo I controllato sottoposti a regime insulinico a dose stabile potranno essere considerati idonei allo studio•Pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi•Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica(polmonite inclusa),polmonite indotta da farmaci,polmonite in organizzazione(per es.bronchiolite obliterante,polmonite criptogenica organizzata)o evidenza di polmonite attiva allaTCdel torace allo screening
•Cardiovasculopatia significativa,quale malattia cardiaca di classeIIIo superiore secondo i criteri dellaNewYorkHeartAssociation,infarto del miocardio nei3mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio,aritmie instabili o angina instabile•Pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro(LVEF)nota<40%.•Positività al test dell’HIV•Pazienti con epatiteBattiva(ossia positività al test dell’antigene di superficie dell’epatiteB[HBsAg]allo screening) o con epatite C.•Tubercolosi attiva•Infezioni severe nelle4settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio,ivi inclusi,a titolo esemplificativo,ricoveri in ospedale per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa•Trattamento con antibiotici terapeutici oraliOper via endovenosa(e.v.)nelle2settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio•Procedura chirurgica maggioreNELLE4settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura chirurgica maggioreNELcorsoDELLOstudioPERragioni diverse dalla diagnosi•Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle4settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio•Qualsiasi altra malattia,disfunzione metabolica,obiettività o referto diLaboratorioCheSusciti il ragionevole sospetto della presenza di una patologia o condizione che rappresenti una controindicazioneAll’uso di un farmaco sperimentale,che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che esponga il paziente ad alto rischioDIcomplicanzeCorrelateAlTrattam.•TrattamentoPrec.ConAgonistiDELrecettoreCD137,anticorpi terapeuticiAnti-CTLA-4,anti-PD-1,anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway•Trattamento con immunostimolanti sistemici nelle6settimaneOnelle5emiviteDelFarmaco,qualeSia ilPeriodoPiùBreve,primaDell'inizioDelTrattamento
•TrattamentoCONimmunosoppressori sistemici nelle due settimane precedenti l'inizio del trattam.oNecessitàPrevista DIimmunosoppressoriSistemiciDuranteLOstudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Independent Review Facility (IRF)-assessed disease free survival
(DFS) |
• DFS valutata dallo sperimentatore, intesa come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il primo evento documentato di DFS, definito come uno qualsiasi dei seguenti episodi:
Recidiva locale di RCC
Nuovo RCC primitivo
Metastasi di RCC a distanza
Decesso per qualsiasi causa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • Up to 88 months |
| • Fino a 88 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival
2. Investigator-assessed DFS
3. IRF-assessed DFS in patients with PD-L1 IHC IC 1/2/3 expression
4. Investigator-assessed DFS in patients with IC1/2/3
5. Disease specific survival
6. Distant metastasis-free survival
7. One, two and three year IRF-assessed DFS rate
8. One, two and three year investigator-assessed DFS rate
9. Incidence, nature, and severity of adverse events graded according to
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4.0
10. Changes in vital signs and clinical laboratory results
11. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints
12. Incidence of anti-therapeutic antibodies (ATA) against atezolizumab
13. Relationship between detectable ATA incidence and PK endpoints |
1. Sopravvivenza globale
2. DFS valutata dallo sperimentatore
3. Sopravvivenza libera da malattia in pazienti con espressione di PD-L1 delle cellule immunitarie nell¿infiltrato tumorale pari a IC1/2/3
4. DFS valutata dallo sperimentatore in pazienti con IC1/2/3
5. Sopravvivenza specifica alla malattia
6. Sopravvivenza libera da metastasi a distanza
7. Tasso di DFS a 1,2e3 anni, valutato da IRF
8. Tasso di DFS a 1,2e3 anni, valutato dallo sperimentatore
9. Incidenza, natura e severit¿ degli eventi avversi secondo gli NCI CTCAE v4.0
10. Alterazioni dei segni vitali e dei risultati di laboratorio
11. Concentrazione sierica di atezolizumab a specifici intervalli di tempo
12. Incidenza di ATA contro atezolizumab
13. Correlazione tra incidenza rilevabile di ATA ed endpoint farmacocinetici (minima concentrazione sierica), sicurezza ed efficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-10. Up to 88 months
11-12. C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, treatment discontinuation visit,
13. Up to 30 days after the last dose of atezolizumab |
1-10. Fino a 88 mesi
11-12 C1D1, C2D1, C3D1, C4D1, C8D1, visita di interruzione del trattamento,
13. Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, immune response, health-related quality of life |
| Tollerabilit¿, risposta immunitaria, qualit¿ della vita correlata alla salute |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as when the required numbers of deaths have been observed for the final analysis of overall survival (OS) in the intent-to-treat (ITT) population. Additionally, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
| La conclusione dello studio coincider¿ con il momento in cui si osserver¿ il numero di decessi necessario per l¿analisi finale della sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT). Lo sponsor potr¿ inoltre decidere di interrompere la ricerca in qualsiasi momento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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