E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Paediatric/young adult patients with B-cell acute lymphoblastic leukaemia who are chemo-refractory, relapsed after allogeneic SCT, or are otherwise ineligible for allogeneic SCT. |
Pacientes pediátricos/adultos jóvenes con LAL de células B que son quimiorrefractarios, han experimentado recaída después de TCM alogénico o que, por otros motivos, no son elegibles para TCM alogénico. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Paediatric/young adult patients with a recurrent form of B-cell acute lymphoblastic leukaemia. |
Pacientes pediátricos/adultos jóvenes con una forma recurrente de leucemia aguda linfoblástica. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10063625 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10063621 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
This expanded treatment protocol (ETP) will provide pediatric/young adult patients with relapsed or refractory B-cell ALL the opportunity to be treated with CTL019 after the closure of the Novartis single-arm phase II clinical trial (Study CCTL019B2202) and to collect additional safety information. |
Este protocolo de tratamiento expandido (PTE) proporcionará la oportunidad a los pacientes pediátricos/adultos jóvenes con LAL de células B en recaída o refractaria de ser tratados con CTL019 tras la finalización del ensayo clínico de Novartis de fase II, de un solo grupo (Estudio CCTL019B2202) y de recoger información de seguridad adicional. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the efficacy of CTL019 therapy as measured by complete remission rate, which includes CR and CR with incomplete blood count recovery (CRi). - Evaluate the percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment. - Evaluate the percentage of patients who achieve CR or CRi and then proceed to SCT while in remission before Month 6 response assessment. - Evaluate the duration of remission. - Evaluate the relapse-free survival. - Evaluate the event-free survival. - Evaluate the overall survival. - Evaluate the response at Day 28 +/- 4 days. - Evaluate the impact of baseline tumor burden on response. - Evaluate the quality of response using minimal residue disease assessments. - Describe the prevalence and incidence of immunogenicity to CTL019. - Characterize the in vivo cellular kinetic profile of CTL019 cells in the blood. - Evaluate the relationship between exposure to CTL019 with CRS grades. |
- Evaluar la eficacia del tratamiento con CTL019 medida por la tasa de remisión completa (RC), lo que incluye la RC y la RC con recuperación incompleta del recuento de las células sanguíneas (RCi). - Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi en el Mes 6 sin trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) entre la infusión de CTL019 y la evaluación de la respuesta en el Mes 6. - Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi y luego reciben un TPH mientras están en remisión antes de la evaluación de la respuesta en el Mes 6. - Evaluar la duración de la remisión (DOR). - Evaluar la supervivencia libre de recaída (SLR). - Evaluar la supervivencia libre de acontecimientos (SLA). - Evaluar la supervivencia global (SG). - Evaluar la respuesta el Día 28 +/- 4 días. - Evaluar el impacto de la carga tumoral basal sobre la respuesta.
Otros objectivos pueden encontrarse en el protocolo del estudio. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients eligible for inclusion in this program have to meet all of the following criteria: 1. Relapsed or refractory B-cell ALL in pediatric or young adult patients: a. Second or greater bone marrow relapse, OR b. Any bone marrow relapse after allogeneic SCT and must be ≥ 6 months from SCT at the time of CTL019 infusion, OR c. Primary refractory as defined by not achieving a CR after 2 cycles of a standard chemotherapy regimen or chemorefractory as defined by not achieving a CR after 1 cycle of standard chemotherapy for relapsed leukemia, OR d. Patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) ALL are eligible if they are intolerant to or have failed 2 lines of tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, or if TKI therapy is contraindicated, OR e. Ineligible for allogeneic SCT because of: - Comorbid disease, - Other contraindications to allogeneic SCT conditioning regimen, - Lack of suitable donor, - Prior SCT, - Declines allogeneic SCT as a therapeutic option after documented discussion about the role of SCT with a bone marrow transplantation physician not part of the program team. 2. For relapsed patients, CD19 tumor expression demonstrated in bone marrow or peripheral blood by flow cytometry within 3 months of program entry. 3. Adequate organ function defined as: a. Renal function defined as: A serum creatinine based on age/gender as follows: Maximum Serum Creatinine (mg/dL) - Age/Male/Female: 1 to < 2 years/0.6/0.6; 2 to < 6 years/0.8/0.8; 6 to < 10 years/1.0/1.0; 10 to < 13 years/1.2/1.2; 13 to < 16 years/1.5/ 1.4; ≥ 16 years/1.7/1.4. b. Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 5 times the upper limit of normal (ULN) for age. c. Bilirubin < 2.0 mg/dL. d. Must have a minimum level of pulmonary reserve defined as ≤ Grade 1 dyspnea and pulse oxygenation > 91% on room air. e. Left Ventricular Shortening Fraction (LVSF) ≥ 28% confirmed by echocardiogram (ECHO), or Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≥ 45% confirmed by echocardiogram or Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA) within 7 days of screening. 4. Bone marrow with ≥ 5% lymphoblasts by morphologic assessment at screening. 5. Life expectancy > 12 weeks. 6. Age 3 years at the time of screening to age 21 years at the time of initial diagnosis. 7. Karnofsky (age ≥ 16 years) or Lansky (age < 16 years) performance status ≥ 50 at screening. 8. Signed written informed consent and assent forms if applicable must be obtained prior to any program procedures. 9. Must meet the institutional criteria to undergo leukapheresis or have an acceptable, stored leukapheresis product. 10. Once all other eligibility criteria are confirmed, must have a leukapheresis product of nonmobilized cells received and accepted by the manufacturing site. Note: Leukapheresis product will not be shipped to or assessed for acceptance by the manufacturing site until documented confirmation of all other eligibility criteria is received.
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
Los criterios de inclusión son los siguientes: 1. LAL de células B en recaída o refractaria en pacientes pediátricos o adultos jóvenes: a. Segunda o más recaídas en médula ósea, O b. Cualquier recaída en médula ósea después de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico y deben pasar >/= 6 meses desde el TPH hasta el momento de la infusión de CTL019, O c. Enfermedad refractaria primaria definida por el hecho de no lograr remisión completa (RC) después de 2 ciclos de una pauta estándar de quimioterapia o quimiorrefractaria definida por el hecho de no lograr RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la leucemia en recaída, O d. Los pacientes con LAL con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si no toleran o no han respondido a 2 líneas de terapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) o si la terapia con TKI está contraindicada, O e. No elegibles para TPH alogénico debido a: Comorbilidad/Otras contraindicaciones para el régimen de acondicionamiento del TPH alogénico/Falta de un donante adecuado/TPH previo/Rechazo de TPH alogénico como opción terapéutica después de una conversación documentada sobre el papel del TPH con un médico especialista en trasplante de médula ósea que no forme parte del equipo del programa. 2. En pacientes con recaída, documentación de la expresión tumoral CD19 en médula ósea o en sangre periférica mediante citometría de flujo en el plazo de 3 meses a la entrada en el programa. 3.Función orgánica adecuada definida como: a. Función renal definida como: Creatinina sérica basada en la edad/sexo del modo siguiente: Creatinina sérica máxima (mg/dL) - Edad/Varones/Mujeres: 1 a < 2 años/0.6/0.6; 2 a < 6 años/0.8/0.8; 6 a < 10 años/1.0/1.0; 10 a < 13 años /1.2/1.2; 13 a < 16 años/1.5/ 1.4; ≥ 16 años /1.7/1.4. b. Alanino aminotransferasa (ALT) </= 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) para la edad. c. Bilirrubina < 2,0 mg/dL. d. Nivel de reserva pulmonar mínima definida como disnea </= grado 1 y oximetría de pulso > 91% en aire ambiente. e. Fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI) >/= 28% confirmado por ecocardiograma (ECO) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) >/= 45% confirmada por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) en el plazo de 7 días de la selección. 4. Médula ósea con >/= 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección. 5. Esperanza de vida > 12 semanas. 6. Tres años de edad en el momento de la selección hasta 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial. 7. Estado funcional de Karnofsky (edad >/= 16 años) o de Lansky (edad < 16 años) >/= 50 en la selección. 8. Antes de cualquier procedimiento del programa, se debe obtener el formulario de consentimiento informado por escrito firmado y el formulario de asentimiento, si procede. 9. Se deben cumplir los criterios del hospital para la práctica de leucoaféresis o disponer de un producto de leucoaféresis conservado aceptable. 10. Una vez confirmados todos los demás criterios de elegibilidad, se debe disponer de un producto de leucoaféresis de células no movilizadas recibido y aceptado por el centro de fabricación. Nota: El producto de leucoaféresis no se enviará al centro de fabricación ni será evaluado para su aceptación por el centro de fabricación hasta que se reciba la confirmación documentada de todos los demás criterios de elegibilidad.
Otros criterios de inclusión definidos en el protocolo serán de aplicación. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria: 1. Isolated extra-medullary disease relapse. 2. Patients with concomitant genetic syndrome: such as patients with Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Shwachman syndrome or any other known bone marrow failure syndrome. Patients with Down Syndrome will not be excluded. 3. Patients with Burkitt's lymphoma/leukemia (i.e. patients with mature B-cell ALL, leukemia with B-cell [sIg positive and kappa or lambda restricted positivity] ALL, with FAB L3 morphology and /or a MYC translocation). 4. Prior malignancy, except carcinoma in situ of the skin or cervix treated with curative intent and with no evidence of active disease. 5. Treatment with any prior gene therapy product. 6. Has had treatment with any prior anti-CD19/anti-CD3 therapy, or any other anti-CD19 therapy. 7. Active or latent hepatitis B or active hepatitis C (test within 8 weeks of screening), or any uncontrolled infection at screening. 8. Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive test within 8 weeks of screening. 9. Presence of grade 2 to 4 acute or extensive chronic graft-versus-host disease. 10. Active CNS involvement by malignancy, defined as CNS-3 per NCCN guidelines. Note: Patients with history of CNS disease that has been effectively treated will be eligible. 11. Patient has an investigational medicinal product within the last 30 days prior to screening. 12. Pregnant or nursing (lactating) women. NOTE: female study participants of reproductive potential must have a negative serum or urine pregnancy test performed within 48 hours before infusion. 13. Women of child-bearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant) and all male participants, unless they are using highly effective methods of contraception for a period of 1 year after the CTL019 infusion. Highly effective contraception methods include: a. Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are NOT acceptable methods of contraception. b. Female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation at least 6 weeks before taking study treatment. In case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment. c. Male sterilization (at least 6 months prior to screening). For female patients on the study the vasectomized male partner should be the sole partner for that patient. d. Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate <1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception. e. Use of IUDs are excluded due to increased risks of infection and bleeding in this population. However, IUD inserted prior to consent may remain in place, and a second method of contraception is mandated. f. In case of use of oral contraception, women must be stable on the same pill for a minimum of 3 months before taking study treatment.
Women who are not of reproductive potential (defined as either <11 years of age, Tanner Stage 1, post-menopausal for at least 24 consecutive months or have undergone hysterectomy, salpingotomy, and/or bilateral oophorectomy) are eligible without requiring the use of contraception. Women who are not yet of reproductive potential are to agree to use acceptable forms of contraception when they reach reproductive potential if within 1 year of CTL019 or if CAR cells are present in the blood by polymerase chain reaction (PCR). Acceptable documentation includes written or oral documentation communicated by clinician or clinician’s staff of one of the following: - Demographics show age <11, - Physical examination indicates Tanner Stage 1, - Physician report/letter, - Operative report or other source documentation in the patient record, - Discharge summary, - Follicle stimulating hormone measurement elevated into the menopausal range.
14. The following medications are excluded (more details are provided in the protocol): a. Steroids, b. Allogeneic cellular therapy, c. GVHD therapies, d. Chemotherapy, e. CNS disease prophylaxis, f. Radiotherapy, g. Anti T-cell antibodies.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
Criterios de exclusión: 1. Recaída de enfermedad extramedular aislada. 2. Pacientes con un síndrome genético concomitante asociado a estados de insuficiencia medular: como pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia medular conocido. No se excluirán los pacientes con síndrome de Down. 3. Los pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LAL de células B maduras, leucemia con LAL de células B [inmunoglobulina de superficie (IgS) positiva y positividad restringida a kappa o lambda], con morfología L3 French-American-British [FAB] y/o traslocación MYC). 4. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de la piel o del cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa. 5. Tratamiento previo con cualquier producto de terapia génica. 6. Haber recibido tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3 o con cualquier otra terapia anti-CD19. 7. Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba en el plazo de 8 semanas de la selección) o cualquier infección no controlada en la selección. 8. Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el plazo de 8 semanas de la selección. 9. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) extensa o aguda de grado 2-4. 10. Afectación activa por la neoplasia maligna del SNC, definida como SNC-3 según las guías de la NCCN. Nota: Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que se hayan tratado eficazmente serán elegibles. 11. Paciente que haya recibido un medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección. 12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. NOTA: las mujeres participantes en el programa con potencial reproductivo deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 48 horas previas a la infusión. 13. Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas) y todos los varones participantes, salvo que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante un período de 1 año después de la infusión de CTL019. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen: a. Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación) y el coitus interruptus NO son métodos anticonceptivos aceptables. b. Esterilización de la mujer (ha sido sometida a ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del programa. Si sólo se ha realizado ooforectomía, sólo cuando se ha confirmado el estado reproductor de la mujer mediante el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal. c. Esterilización del varón (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes mujeres participantes en el programa, la pareja varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente. d. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan eficacia comparable (tasa de fallo <1%), por ejemplo, anillo hormonal vaginal o anticoncepción hormonal transdérmica. e. El uso de dispositivos intrauterinos (DIUs) está excluido debido al aumento del riesgo de infección y sangrado en esta población. Sin embargo, si el DIU se ha colocado antes de obtener el consentimiento puede dejarse colocado y será obligatorio un segundo método anticonceptivo. f. En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberán haber utilizado la misma píldora a una dosis estable durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del programa. Las mujeres sin potencial reproductivo (definidas o bien como < 11 años, Estadio 1 de Tanner, posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, sin menstruación) o que hayan sido sometidas a histerectomía, salpingectomía bilateral, y/u ooforectomía bilateral) son elegibles y no necesitan utilizar métodos anticonceptivos. Las mujeres que todavía no tengan potencial reproductivo deberán aceptar el uso de formas de anticoncepción aceptables cuando alcancen el potencial reproductivo si esto ocurre en el plazo de 1 año del tratamiento con CTL019 o si se observa la presencia de células CAR en la sangre mediante PCR. La documentación aceptable incluye documentación escrita u oral comunicada por el clínico o personal clínico de uno de los siguientes: - Los datos demográficos indican edad < 11 años. - La exploración física indica Estadio 1 de Tanner. - Informe/carta del médico. - Informe operativo u otra documentación fuente en la historia clínica del paciente. - Resumen del alta. - Medición de hormona foliculoestimulante elevada en el rango menopáusico.
Otros criterios de exclusión definidos en el protocolo aplicarán. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Evaluate the safety of CTL019 therapy. |
Evaluar la seguridad de la terapia con CTL019. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The endpoint is assessed throughout the 12 months study duration. |
La variable se evaluará a través de los 12 meses de duración del estudio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of patients who achieve complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (i.e. CR or CRi) during the 6 months after CTL019 infusion. - Percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment. - Percentage of patients who achieve CR or CRi and then proceed to SCT while in remission prior to Month 6 response assessment. - Duration of remission. - Relapse-free survival. - Event-free survival. - Overall survival. - Response at Day 28 +/- 4 days. - Impact of baseline tumor burden on response. - Quality of response using MRD assessments. - Safety: type, frequency and severity of adverse events, laboratory abnormalities, vital signs, ECGs, pulse oximetry, echocardiogram and B-cell levels. - Describe the prevalence and incidence of immunogenicity to CTL019. - Characterize the in vivo cellular kinetic profile (levels, persistence, trafficking) of CTL019 cells in the blood. - Evaluate the relationship between exposure to CTL019 with CRS grades. |
- Porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión completa o remisión completa con recuperación incompleta hematológica (por ejemplo, RC o RCi) durante 6 meses tras la infusión de CTL019. - Porcentaje de pacientes que logran RC o RCi en el Mes 6 sin TPH entre la infusión de CTL019 y la evaluación de la respuesta en el Mes 6. - Porcentaje de pacientes que logran RC o RCi y luego reciben un TPH mientras están en remisión antes de la evaluación de la respuesta en el Mes 6. - Duración de la remisión (DOR). - Supervivencia libre de recaída (SLR). - Supervivencia libre de acontecimientos (SLA). - Supervivencia global (SG). - Respuesta el Día 28 +/- 4 días. - Impacto de la carga tumoral basal sobre la respuesta. - Calidad de la respuesta utilizando evaluaciones de la enfermedad residual mínima (ERM) - Seguridad: tipo, frecuencia y severidad de acontencimientos adversos, anomalías de laboratorio, signos vitales, oximetría de pulso, ecocardiograma y niveles de células B. - Describir la prevalencia y la incidencia de inmunogenicidad a CTL019. - Caracterizar el perfil cinético celular in vivo (niveles, persistencia, transporte) de las células CTL019 en la sangre. - Evaluar la relación entre la exposición a CTL019 con los grados del síndrome de liberación de citoquinas (SLC). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The endpoints are assessed throughout the 12 months study duration. |
Las variables se evaluarán a través de los 12 meses de duración del estudio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Japan |
Norway |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study is defined as the last patient's last visit (LPLV) which is the last patient's Month 12 evaluation or the time of premature withdrawal. |
El final del estudio se define como la última visita del último paciente (LPLV) que es la evaluación del mes 12 del último paciente o el momento de la retirada prematura. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |