Clinical Trial Results:
Phase IIIb study for relapsed/refractory pediatric/young adult acute lymphoblastic leukemia patients to be treated with CTL019
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Summary
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EudraCT number |
2016-001991-31 |
Trial protocol |
AT DE NO ES BE FR IT |
Global end of trial date |
13 Oct 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
01 Sep 2021
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First version publication date |
28 Apr 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCTL019B2001X
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03123939 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Oct 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Oct 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to evaluate the safety of CTL019 therapy.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
24 Apr 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 10
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Worldwide total number of subjects |
74
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EEA total number of subjects |
53
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
1
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Children (2-11 years) |
45
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Adolescents (12-17 years) |
10
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Adults (18-64 years) |
18
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled in 11 study centers across 9 countries (Austria, Belgium, Canada, Germany, Spain, France, Italy, Japan, Norway). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This was a single arm study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Open-label
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Arms
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Arm title
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CTL019 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
CTL019 transduced T cells were given as a single dose of 0.2 to 5.0 × 10^6 autologous CTL019 transduced viable T cells per kg body weight (for patients ≤ 50 kg) and 0.1 to 2.5 × 10^8 CTL019 transduced viable T cells (for patients > 50 kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tisagenlecleucel/Kymriah®
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Investigational medicinal product code |
CTL019
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
CTL019 transduced T cells were given as a single dose of 0.2 to 5.0 × 10^6 autologous CTL019 transduced viable T cells per kg body weight (for patients ≤ 50 kg) and 0.1 to 2.5 × 10^8 CTL019 transduced viable T cells (for patients > 50 kg)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
CTL019
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Reporting group description |
CTL019 transduced T cells were given as a single dose of 0.2 to 5.0 × 10^6 autologous CTL019 transduced viable T cells per kg body weight (for patients ≤ 50 kg) and 0.1 to 2.5 × 10^8 CTL019 transduced viable T cells (for patients > 50 kg) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
CTL019
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Reporting group description |
CTL019 transduced T cells were given as a single dose of 0.2 to 5.0 × 10^6 autologous CTL019 transduced viable T cells per kg body weight (for patients ≤ 50 kg) and 0.1 to 2.5 × 10^8 CTL019 transduced viable T cells (for patients > 50 kg) | ||
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End point title |
Number of participants with Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) [1] | ||||||
End point description |
Treatment emergent adverse events were collected from CTL019 infusion until end of study, up to 12 months.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From CTL019 infusion until end of study, up to 12 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were performed for this endpoint. |
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| Notes [2] - Only the participants who received the CTL019 infusion were analyzed |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Overall Remission Rate (ORR) | ||||||
End point description |
ORR is defined as the proportion of participants with a best overall disease response of Complete remission (CR) or CR with incomplete blood count recovery (CRi), where the best overall disease response is defined as the best disease response recorded from CTL019 infusion until Month 6.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From CTL019 infusion until Month 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of participants who achieved CR or CRi at Month 6 without Stem Cell Transplantation (SCT) | ||||||
End point description |
Proportion of participants who achieved CR or CRi at Month 6 without stem cell transplantation between CTL019 infusion and Month 6 response assessment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of participants who achieved CR or CRi and then proceeded to Stem Cell Transplantation (SCT) while in remission before Month 6 assessment | ||||||
End point description |
Proportion of participants who achieved CR or CRi and then proceeded to stem cell transplantation while in remission prior to Month 6 response assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From CTL019 infusion until Month 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Duration of response (DOR) | ||||||||
End point description |
DOR is the duration of remission from the date when the response criteria of CR or CRi was first met post CTL019 infusion to the date of relapse or death due to acute lymphoblastic leukemia (ALL), whichever occured first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Actual reported Time Frame: up to 14.4 months post CTL019 infusion (planned follow-up period per protocol was only 12 months post CTL019 infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Relapse-free survival (RFS) | ||||||||
End point description |
RFS is measured by the time from achievement of CR or CRi whichever occured first post CTL019 infusion, to relapse or death due to any cause during CR or CRi.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Actual reported Time Frame: up to 14.4 months post CTL019 infusion (planned follow-up period per protocol was only 12 months post CTL019 infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Event-free survival (EFS) | ||||||||
End point description |
EFS is the time from date of CTL019 infusion to the earliest of death, relapse or treatment failure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Actual reported Time Frame: up to 15.1 months post CTL019 infusion (planned follow-up period per protocol was only 12 months post CTL019 infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||
End point description |
OS is the time from date of CTL019 infusion to the date of death due to any reason
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Actual reported Time Frame: up to 24.4 months post CTL019 infusion (planned follow-up period per protocol was only 12 months post CTL019 infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of participants who attained CR or CRi at Day 28 | ||||||
End point description |
Proportion of participants who attained CR or CRi at Day 28 post CTL019 infusion.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of participants who attained CR or CRi at Day 28 by baseline bone marrow tumor burden | ||||||||||
End point description |
Proportion of participants who attained CR or CRi at Day 28 post CTL019 infusion by baseline bone marrow tumor burden.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Bone marrow Minimum Residual Disease (MRD) status by flow cytometry on Day 28 post CTL019 infusion | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRD in ALL refers to the presence of leukemic cells below the threshold of detection using conventional morphologic methods. The most frequently used methods for MRD assessment include multicolor flow cytometry to detect abnormal immunophenotypes and polymerase chain reaction (PCR) assays to detect clonal rearrangements in immunoglobulin heavy chain genes and/or T-cell receptor genes or fusion transcripts (e.g. BCR-ABL (Philadelphia chromosome)). The results include the descriptive summary of MRD qualitative result (positive/negative) before treatment and at Day 28 after treatment and before HSCT by local assessment (flow cytometry).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Enrollment/Pre-chemotherapy and Day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Bone marrow Minimum Residual Disease (MRD) status by qPCR on Day 28 post CTL019 infusion | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRD in ALL refers to the presence of leukemic cells below the threshold of detection using conventional morphologic methods. The most frequently used methods for MRD assessment include multicolor flow cytometry to detect abnormal immunophenotypes and polymerase chain reaction (PCR) assays to detect clonal rearrangements in immunoglobulin heavy chain genes and/or T-cell receptor genes or fusion transcripts (e.g. BCR-ABL (Philadelphia chromosome)). The results include the descriptive summary of MRD qualitative result (positive/negative) before treatment and at Day 28 after treatment and before HSCT by local assessment (qPCR).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Enrollment/Pre-chemotherapy and Day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of immunogenicity against CTL019 - Humoral immunogenicity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The humoral immunogenicity assessment included evaluation of pre-existing (pre-treatment) and post-treatment anti-CTL019 antibodies to examine the incidence of immunogenicity with treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 14, Day 28, Month 3, Month 6 and Month 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of immunogenicity against CTL019 - Cellular Immunogenicity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The cellular immunogenicity assessment included percentage of CD4+ and CD8+ T- cells specific for CTL019.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 14, Day 28, Month 3, Month 6 and Month 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
AUC0-28d: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
Area under the concentration-time curve of CTL019 in the peripheral blood after single dose administration from time zero to Day 28 after single dose administration as measured by qPCR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
AUC0-84d: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
Area under the concentration-time curve of CTL019 in the peripheral blood after single dose administration from time zero to Day 84 after single dose administration as measured by qPCR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28 and 84
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Cmax: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
The maximum (peak) observed in peripheral blood drug concentration after single dose administration
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28, Month 3, 6, 9 and 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Clast: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
The last observed in peripheral blood drug concentration after single dose administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28, Month 3, 6, 9 and 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Tmax: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
The time to reach maximum (peak) peripheral blood drug concentration after single dose administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28, Month 3, 6, 9 and 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
T1/2: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
The half-life associated with the elimination phase slope of a semi logarithmic concentration-time curve (days) in peripheral blood.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28, Month 3, 6, 9 and 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Tlast: PK parameters for CTL019 by qPCR | ||||||||
End point description |
The time to reach the last observed quantifiable concentration in peripheral blood after single dose administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28, Month 3, 6, 9 and 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
AUC0-28d by maximum Cytokine Release Syndrome (CRS) grade | ||||||||||||||||
End point description |
AUC0-28d from time zero to Day 28 after single dose administration as measured by qPCR. PK results were presented by the maximum Penn Grading Scale (Grade 1 to 4):
1 - Mild reaction
2 - Moderate reaction
3 - More severe reaction
4 - Life-threatening complications
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Cmax by maximum Cytokine Release Syndrome (CRS) grade | ||||||||||||||||
End point description |
The maximum (peak) observed in peripheral blood drug concentration after single dose administration. PK results were presented by the maximum Penn Grading Scale (Grade 1 to 4):
1 - Mild reaction
2 - Moderate reaction
3 - More severe reaction
4 - Life-threatening complications
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 10 min post-infusion, Day 4, 7, 11, 14, 28, Month 3, 6, 9 and 12
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Total number of deaths | ||||||||||||
End point description |
Deaths were reported in the pre-treatment period (without receiving a CTL019 infusion) and post-treatment period (after receiving a CTL019 infusion).
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Pre-treatment period: up to 81 days post signed informed consent; Post-treatment period: up to 24.4 months post CTL019 infusion (planned follow-up period per protocol was only 12 months post CTL019 infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment-emergent adverse events were collected from CTL019 infusion, until approximately 12 months post infusion. For all-cause mortality, the data are presented from CTL019 infusion up to 24.4 months post infusion.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
CTL019
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Reporting group description |
Included all the participants who received CTL019 infusion | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Sep 2017 |
At the time of this protocol amendment, 2 sites had been initiated and 1 patient had been
enrolled. The protocol was amended mainly to change the study designation from a Phase II
expanded treatment program to a Phase IIIb interventional clinical study protocol, to clarify how CRS should be managed in Japan, and to update various sections of the protocol to align
with the clinical development program for CTL019. |
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09 Jan 2018 |
At the time of this protocol amendment, 9 sites had been initiated in Europe and Canada,
15 patients had been enrolled and 7 patients infused. The protocol was amended mainly to
institute updates to allow enrollment of patients previously treated with blinatumomab.
Pre-treatment with blinatumomab is being allowed as this is the only other CD19-targeted
therapy approved for the population of patients being assessed in this study. |
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02 Oct 2018 |
- To amend age inc criterion from “age 3 years at time of Screening to age 21 years at time of initial diagnosis” to remove lower age limit of ≥ 3 years old at time of Screening and to limit upper age limit to < 26 years at Screening in line with authorized product label for CTL019 for pediatric and young adult patients with r/r B-cell ALL. - To amend inc criterion to revise timing of CTL019 infusion after allogenic stem cell transplantation (SCT) from ≥ 6 months to ≥ 4 months, and to add timing of leukapheresis for CTL019 manufacturing to be performed at least 12 weeks following allogenic SCT. - To amend hepatic function inc criterion to add AST upper limit, and to add exception for patients with Gilbert’s syndrome. - To amend serology exc criteria to clarify that testing must be repeated if interval between Screening and infusion is greater than 8 weeks. - To amend cardiology exc criterion to elaborate on specific types of cardiac abnormalities excluded. - To amend pregnancy exc criterion to clarify that serum pregnancy test is required prior to infusion, and to re-order so it is next to contraception criterion. - To remove analysis of adverse events of special interest (AESIs) as AESIs are not part of study objectives for this Phase 3b study. All AEs were collected and reported in accordance with clinical development program for CTL019. Therefore, removing terminology/text related to AESIs did not exclude events from overall AE reporting. - To increase projected no. of enrolled patients from approximately 55 patients to approximately 70 patients based on current recruitment rate. - To amend relevant wording on patient withdrawal to reflect EEA GDPR requirements. - To describe guidance for handling of patients undergoing a repeat manufacture of CTL019 cells in case of initial manufacture failure. - To amend censoring reason for new anticancer therapy to allow for reinfusion of CTL019. |
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06 Aug 2019 |
- Include further details on requirements for leukapheresis due to fact that separate leukapheresis study was completing and leukapheresis procedure was incorporated in this study - Update CRS treatment algorithm to align with approved algorithm in SmPC including permission of up to
4 doses of tocilizumab in addition to moving siltuximab under alternative measures. - To delete Japan-specific CRS treatment algorithm as updated CRS treatment algorithm now covers all possible treatment scenarios for all countries. - To clarify rationale for information provided on approach for out of specification CTL019. - To clarify SAE reporting requirements for grade ≥ 4 neurotoxicities and deaths. - To increase projected number of patients from approximately 70 to approximately 80 patients. - To remove inc criterion no. 4 to align with approved label in all regions. - To amend inc criterion no. 11 to add note about prohibited concomitant medications and washout times. - To add new inc criterion describing inc of patients with active CNS leukemia involvement - To update background details on clinical efficacy and safety of CTL019. - To update background details and guidance on management of potential and identified safety risks. - To update serology test requirements. - To reduce frequency of laboratory assessments. Further clarification on rationale in Protocol Amendment 3 for including patients less than 3 years of age in this study was included as follows: - FDA and EMA approval of CTL019 in pediatric/young adult patients with r/r B-ALL allows patients up to 25 years of age to be treated, and as it did not restrict lower age limit, includes patients less than 3 years old. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
