| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paediatric/young adult patients with B-cell acute lymphoblastic leukaemia who are chemo-refractory, relapsed after allogeneic SCT, or are otherwise ineligible for allogeneic SCT. |
| Pazienti pediatrici/giovani adulti con ALL a cellule B che sono refrattari alla chemioterapia, in recidiva dopo SCT allogenico, oppure che sono altrimenti non eleggibili al SCT allogenico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Paediatric/young adult patients with a recurrent form of B-cell acute lymphoblastic leukaemia. |
| Pazienti pediatrici o giovani adulti con ALL a cellule B in recidiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063625 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063621 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the safety of CTL019 therapy |
| Valutare la sicurezza d¿impiego della terapia CTL019 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the efficacy of CTL019 therapy as measured by complete remission rate, which includes CR and CR with incomplete blood count recovery (CRi).
- Evaluate the percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment.
- Evaluate the percentage of patients who achieve CR or CRi and then proceed to SCT while in remission before Month 6 response assessment.
- Evaluate the duration of remission.
- Evaluate the relapse-free survival.
- Evaluate the event-free survival.
- Evaluate the overall survival.
- Evaluate the response at Day 28 +/- 4 days.
- Evaluate the impact of baseline tumor burden on response.
- Evaluate the quality of response using minimal residue disease assessments.
- Describe the prevalence and incidence of immunogenicity to CTL019.
- Characterize the in vivo cellular kinetic profile of CTL019 cells in the blood.
- Evaluate the relationship between exposure to CTL019 with CRS grades.
|
Valutare l¿efficacia della terapia con CTL019, misurata mediante tasso di remissione completa (CR), che include CR e CR con recupero incompleto della conta ematica (CRi).
Valutare la percentuale di pazienti che raggiungono CR o CRi al mese 6, senza SCT tra l¿infusione di CTL019 e la valutazione della risposta al mese 6.
Valutare la percentuale di pazienti che ottengono CR o CRi e poi vengono sottoposti a SCT durante la remissione, prima della valutazione della risposta al mese 6.
Valutare la durata della remissione (DOR), la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS). Valutare la risposta al Giorno 28 +/- 4 giorni. Valutare l¿impatto del carico tumorale al basale sulla risposta. Valutare la qualit¿ della risposta utilizzando le valutazioni della malattia residua minima (MDR). Descrivere la prevalenza e l¿incidenza dell¿immunogenicit¿ a CTL019. Vedere il protocollo per i restanti obiettivi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients eligible for inclusion in this program have to meet all of the following criteria:
1. Relapsed or refractory B-cell ALL in pediatric or young adult patients:
a. Second or greater bone marrow relapse, OR
b. Any bone marrow relapse after allogeneic SCT and must be = 6
months from SCT at the time of CTL019 infusion, OR
c. Primary refractory as defined by not achieving a CR after 2 cycles of a
standard chemotherapy regimen or chemorefractory as defined by not
achieving a CR after 1 cycle of standard chemotherapy for relapsed
leukemia, OR
d. Patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) ALL are eligible
if they are intolerant to or have failed 2 lines of tyrosine kinase inhibitor
(TKI) therapy, or if TKI therapy is contraindicated, OR
e. Ineligible for allogeneic SCT because of:
- Comorbid disease,
- Other contraindications to allogeneic SCT conditioning regimen,
- Lack of suitable donor,
- Prior SCT,
- Declines allogeneic SCT as a therapeutic option after documented
discussion about the role of SCT with a bone marrow transplantation
physician who is not a member of the CTL019 study team.
2. For relapsed patients, CD19 tumor expression demonstrated in bone
marrow or peripheral blood by flow cytometry within 3 months of study
entry. For relapsed or refractory patients previously treated with
blinatumomab, CD19 tumor expression must be demonstrated (via flow
cytometry) at Screening.
3. Adequate organ function defined as:
a. Renal function defined as: A serum creatinine based on age/gender as
follows: Maximum Serum Creatinine (mg/dL) - Age/Male/Female: 1 to <
2 years/0.6/0.6; 2 to < 6 years/0.8/0.8; 6 to < 10 years/1.0/1.0; 10 to
< 13 years/1.2/1.2; 13 to < 16 years/1.5/ 1.4; = 16 years/1.7/1.4.
b. Alanine Aminotransferase (ALT) = 5 times the upper limit of normal
(ULN) for age.
c. Bilirubin < 2.0 mg/dL.
d. Must have a minimum level of pulmonary reserve defined as = Grade 1
dyspnea and pulse oxygenation > 91% on room air.
e. Left Ventricular Shortening Fraction (LVSF) = 28% confirmed by
echocardiogram (ECHO), or Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) =
45% confirmed by echocardiogram or Multiple Uptake Gated Acquisition
(MUGA) within 7 days of screening.
4. Bone marrow with = 5% lymphoblasts by morphologic assessment at
screening.
5. Life expectancy > 12 weeks.
6. Age < 26 years of age at the time of Screening.
7. Karnofsky (age = 16 years) or Lansky (age < 16 years) performance
status = 50 at screening.
8. Patients previously treated with blinatumomab who have detectable
leukemia and documented CD19+ expression (via flow cytometry) and
confirmed absence of CD19- leukemic blasts at Screening may be
included. In this case, at least 1-week washout period must be applied
from last dose of blinatumomab to start of leukapheresis. Patients
previously treated with blinatumomab with no detectable MRD (i.e. MRD
negative demonstrated by leukemic blasts < 0.01%) will be excluded.
Note: blinatumomab must not be administered as a bridging therapy
prior to CTL019 infusion while the patient is awaiting manufacture of
CTL019
9. Signed written informed consent and assent forms if applicable must
be obtained prior to any study procedures.
10. Must meet the institutional criteria to undergo leukapheresis or have
an acceptable, stored leukapheresis product.
11. Patients with active CNS leukemia involvement defined as CNS-3 by CSF findings only are eligible but will have their CTL019 infusion delayed until CNS disease is reduced to CNS-1 or CNS-2 by CSF findings.
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
I pazienti eleggibili per l’inclusione nel presente studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1.Pazienti pediatrici o giovani adulti con ALL a cellule B refrattaria o in recidiva
a.Seconda recidiva midollare o superiore OPPURE
b.Qualsiasi recidiva midollare dopo SCT allogenico e dovranno essere trascorsi > 4 mesi dal SCT al momento dell’infusione di CTL019 con leucoaferesi per la produzione di tisagenlecleucel eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico OPPURE
c.Refrattarietà primaria, definita da non ottenimento della CR dopo 2 cicli di un regime di chemioterapia standard o chemiorefrattarietà definita come non ottenimento della CR dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per la leucemia in recidiva OPPURE
d.I pazienti con ALL cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) sono eleggibili se sono intolleranti o hanno manifestato fallimento di due linee di terapia con inibitore della tirosinchinasi (TKI) o se la terapia con inibitore della tirosinchinasi è controindicata OPPURE
e.Non eleggibilità per SCT allogenico a causa di:
•Comorbilità
•Altre controindicazioni a regime di condizionamento allo SCT allogenico
•Mancanza di un donatore adeguato
•Precedente SCT
- Rifiuto di sottoporsi al SCT allogenico quale opzione terapeutica dopo discussione documentata riguardo al ruolo di SCT con un medico trapiantologo (BMT) che non è un membro del team dello studio CTL019
2. Nei pazienti in recidiva, espressione tumorale di CD19 dimostrata nel midollo osseo o nel sangue periferico mediante citometria di flusso entro 3 mesi dall’ingresso nello studio. Nei pazienti con recidiva o refrattari precedentemente trattati con blinatumomab, l’espressione tumorale CD19 deve essere dimostrata (mediante citometria di flusso) allo Screening.
3.Funzionalità d’organo adeguata definita da:
•Funzionalità renale definita da: Creatininemia basata su età/genere (vedere il protocollo)
b.ALT e AST < 5 volte ULN (valore superiore di norma) per l’età
c.Bilirubina < 2,0 mg/dl
d.Dovranno presentare un livello minimo di riserva polmonare definita da dispnea Grado < 1 e pulsossimetria > 91% in aria ambiente
e.LVSF > 28% confermata da ecocardiogramma o LVEF > 45% confermata da ecocardiogramma o angiocardiografia (MUGA) entro 7 giorni dallo screening
4.Midollo osseo con > 5% linfoblasti, mediante valutazione morfologica allo screening.
5.Aspettativa di vita > 12 settimane.
6.Età < 26 anni al momento dello screening.
7. Karnofsky (età > 16 anni) o Lansky (età < 16 anni) performance status > 50 allo Screening.
8. Possono essere inclusi i pazienti precedentemente trattati con blinatumomab che presentano leucemia evidenziabile ed espressione CD19+ documentata (mediante citometria di flusso) e assenza confermata di blasti leucemici CD19- allo Screening. In questo caso, deve essere eseguito un periodo di washout di almeno 1 settimana dall’ultima dose di blinatumomab per iniziare la leucoaferesi. I pazienti precedentemente trattati con blinatumomab con MRD non evidenziabile (ossia, MRD negativa dimostrata da blasti leucemici < 0.01%) saranno esclusi.
11. I pazienti con coinvolgimento leucemico attivo del SNC, definito come CSN-3 con riscontri solo sul CSF sono eleggibili ma la loro infusione di CTL019 sarà ritardata fino a quando la malattia del SNC sarà ridotta a CNS-1 o CNS-2 con riscontri sul CSF. I pazienti con altre forme di coinvolgimento leucemico attivo CNS-3 quali malattia parenchimale del SNC o malattia oculare, interessamento dei nervi cranici o malattia leptomeningea rilevante non sono eleggibili. Tuttavia, tali pazienti con altre forme di coinvolgimento leucemico CNS-3 (senza coinvolgimento CSF) sono eleggibili se vi è evidenza documentata di stabilizzazione della malattia per almeno 3 mesi prima dell’infusione di CTL019. I pazienti non devono avere tossicità neurologica acuta/in corso di Grado > 1, a eccezione di anamnesi positiva per epilessia controllata o deficit neurologici che sono stati stabili/in miglioramento nell’arco degli ultimi 3 mesi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Isolated extra-medullary disease relapse.
2. Patients with concomitant genetic syndromes.
3. Patients with Burkitt's lymphoma/leukemia (i.e. patients with mature B-cell ALL, leukemia with B-cell [sIg positive and kappa or lambda restricted positivity] ALL, with FAB L3 morphology and /or a MYC translocation).
4. Prior malignancy, except carcinoma in situ of the skin or cervix treated with curative intent and with no evidence of active disease.
5. Treatment with any prior gene therapy product.
6. Prior treatment with any anti-CD19/anti-CD3 therapy, or any other anti-CD19 therapy, except for patients pre-treated with blinatumomab
who fulfill inclusion criterion no. 8.
7. Presence of active replication of hepatitis B or hepatitis C (for detailed criteria see Appendix 2 of main protocol). Serology must be repeated, if the interval between testing at Screening and CTL019 infusion exceeds 8 weeks.
8. HIV positivity as indicated by serology. Serology must be repeated, if the interval between testing at Screening and CTL019 infusion exceeds 8 weeks.
9. Presence of grade 2 to 4 acute or extensive chronic graft-versus-host disease.
10. Active CNS involvement by malignancy.
11. Uncontrolled acute life threatening bacterial, viral or fungal infection at Screening.
12. Previous or concurrent malignancy with the following exceptions:
a. Adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma (adequate wound healing is required prior to study entry).
b. In situ carcinoma of the cervix or breast, treated curatively and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to the study.
c. A primary malignancy which has been completely resected and in CR for = 5 years.
13. Intolerance to the excipients of the CTL019 cell product (i.e. dimethyl sulfoxide).
14. Cardiac or cardiac repolarization abnormality.
15. Patients enrolled in this study are not permitted to participate in additional parallel investigational drug or device studies.
16. Patient has an investigational medicinal product within the last 30 days prior to screening.
17. Pregnant or nursing (lactating) women. NOTE: female study participants of reproductive potential must have a negative serum or urine pregnancy test performed within 48 hours before infusion.
18. Pregnant or nursing (lactating) women.
19. Sexually active males must use a condom during intercourse from enrollment and for at least 12 months after the CTL019 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on 2 consecutive tests.
20. Sexually active males must use a condom during intercourse while taking study treatment and for at least 12 months after the CTL019 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on 2 consecutive tests.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1.Recidiva di malattia extra midollare isolata.
2. Pazienti con sindrome genetica concomitante associata a uno stato di insufficienza midollare: quali pazienti con anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Schwachman o qualsiasi altra sindrome di insufficienza midollare nota. I pazienti con sindrome di Down non saranno esclusi.
3. Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt (ossia, pazienti con ALL a cellule B mature, leucemia a cellule B (sIg positiva e kappa o lambda con positività ristretta), ALL con morfologia French-American-British Classification System (FAB) per la malattia ematologica L3 e/o una traslocazione MYC).
4. Neoplasia precedente, a eccezione di carcinoma in situ della cute o della cervice trattate con intento curativo e senza evidenza di malattia in fase attiva.
5. Trattamento precedente con qualsiasi prodotto di terapia genica.
6. Trattamento precedente con qualsiasi terapia anti-CD19/anti-CD3, a eccezione dei pazienti pre-trattati con blinatumomab che soddisfano il criterio di inclusione N. 8.
7.Presenza di riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C (per i criteri in dettaglio vedi Appendice 2). La sierologia deve essere ripetuta se l’intervallo di tempo tra la valutazione allo screening e l’infusione di CTL019 supera le 8 settimane.
8. Positività HIV indicata dalla sierologia. La sierologia deve essere ripetuta se l’intervallo di tempo tra la valutazione allo screening e l’infusione di CTL019 supera le 8 settimane.
9. Presenza di malattia graft-versus-host (GVHD) di Grado da 2 a 4 in fase acuta o estensiva.
10. Coinvolgimento neoplastico del SNC (sistema nervoso centrale) in fase attiva, definito da CNS-3 in base alle linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Nota: i pazienti con anamnesi positiva per malattia del SNC che sono stati efficacemente trattati saranno eleggibili.
11. Infezioni batteriche, virali o micotiche acute, non controllate che costituiscono una minaccia per la sopravvivenza allo Screening.
12. Precedenti neoplasie concomitanti (eccezioni definite nel protocollo)
13. Intolleranza agli eccipienti del prodotto CTL019 (ossia, dimetilsulfossido).
14. Alterazione cardiaca o della riporlarizzazione cardiaca.
15. Ai pazienti arruolati in questo studio non è consentito partecipare a studi aggiuntivi paralleli con farmaci o dispositivi sperimentali.
16. Pazienti sottoposti a terapia con un farmaco sperimentale entro gli ultimi 30 giorni prima dello Screening.
17. Saranno esclusi i seguenti trattamenti/farmaci: - Corticosteroidi - Terapia cellulare allogenica - Terapie “graft versus host disease (GVHD)” - Chemioterapia: - Profilassi del SNC – Radioterapia - Terapia antilinfociti T
18. Donne in gravidanza o allattamento.
19. I pazienti sessualmente attivi devono usare un preservativo durante il rapporto sessuale ’ dall'arruolamento nello studio e per almeno 12 mesi dopo l’infusione di CTL019 e fino a quando le cellule CART non sono più presenti mediante q-PCR in occasione di 2 valutazioni consecutive. I risultati della q-PCR saranno disponibili su richiesta. L’impiego del preservativo è richiesto in tutti i pazienti sessualmente attivi partecipanti per prevenire il concepimento E per prevenire il passaggio del trattamento in studio alla propria partner attraverso il liquido seminale. Inoltre, i pazienti partecipanti non devono donare sperma per il periodo di tempo specificato sopra.
20. I pazienti sessualmente attivi devono usare un preservativo durante il rapporto sessuale mentre assumono il trattamento studio e per almeno 12 mesi dopo l’infusione di CTL019 e fino a quando le cellule CART non sono più presenti mediante q-PCR in occasione di 2 valutazioni consecutive.
Per ulteriori criteri consultare il protocollo emendato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Evaluate the safety of CTL019 therapy |
| Valutare la sicurezza d’impiego della terapia CTL019. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoint is assessed throughout the 12 months study duration. |
| l'endpoint è valutato durante i 12 mesi di durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of patients who achieve complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (i.e. CR or CRi) during
the 6 months after CTL019 infusion.
- Percentage of patients who achieve CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment.
- Percentage of patients who achieve CR or CRi and then proceed to SCT while in remission prior to Month 6 response assessment.
- Duration of remission.
- Relapse-free survival.
- Event-free survival.
- Overall survival.
- Response at Day 28 +/- 4 days.
- Impact of baseline tumor burden on response.
- Quality of response using MRD assessments.
- Safety: type, frequency and severity of adverse events, laboratory abnormalities, vital signs, ECGs, pulse oximetry, echocardiogram and B-cell levels.
- Describe the prevalence and incidence of immunogenicity to CTL019.
- Characterize the in vivo cellular kinetic profile (levels, persistence, trafficking) of CTL019 cells in the blood.
- Evaluate the relationship between exposure to CTL019 with CRS grades. |
Percentuale di pazienti che raggiungono, misurata mediante tasso di remissione completa (CR), che include CR e CR con recupero incompleto della conta ematica (CRi) durante i 6 mesi dopo l¿infusione di CTL019.
Percentuale di pazienti che raggiungono CR o CRi al mese 6, senza SCT tra l¿infusione di CTL019 e la valutazione della risposta al mese 6.
Percentuale di pazienti che ottengono CR o CRi e poi vengono sottoposti a SCT durante la remissione, prima della valutazione della risposta al mese 6.
Durata della remissione (DOR), della sopravvivenza libera da recidiva (RFS), della sopravvivenza libera da eventi (EFS), della sopravvivenza globale (OS).
Risposta al Giorno 28 +/- 4 giorni.
Impatto del carico tumorale al basale sulla risposta.
Qualit¿ della risposta utilizzando le valutazioni della malattia residua minima (MDR).
Eventi avversi, compresi eventi avversi di interesse speciale e alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio (tipo, frequenza e gravit¿).
Descrivere la prevalenza e l¿incidenza dell¿immunogenicit¿ a CTL019.
Caratterizzare il profilo di cinetica cellulare in vivo delle cellule CTL019 nel sangue.
Valutare la correlazione tra l¿esposizione di CTL019 con la gravit¿ della CRS. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints are assessed throughout the 12 months study duration. |
| Gli endpoint sono valutati durante i 12 mesi di durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last patient's last visit (LPLV) which is the last patient's Month 12 evaluation or the time of premature withdrawal. The EOS is anticipated to occur around Quarter 3, 2020. Semiannual & annual evaluations will be performed for up to 15 years on all patients under a separate LTFU protocol (i.e. CCTL019A2205B). All patients who either complete this study or prematurely discontinue from this study will be enrolled in the LTFU protocol. |
| La conclusione dello studio è la LPLV che è la valutazione al mese 12 dell'ultimo paziente o la data del ritiro prematuro. Si prevede che l'EOS si verifichi intorno al terzo trimestre del 2020. Le valutazioni semestrali e annuali saranno eseguite fino a 15 anni su tutti i pazienti con un protocollo LTFU separato (ad esempio CCTL019A2205B). Tutti i pazienti che completano questo studio o interrompono prematuramente questo studio saranno arruolati nel protocollo LTFU. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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