| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) |
| Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) y Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLCP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CLL= cancer cells are located in the bloodstream and the bone marrow, although the lymph nodes and spleen are often involved.
SLL = cancer cells are located mostly in the lymph nodes. |
| LLC = las células cancerígenas están localizadas en el flujo sanguíneo y en la médula ósea, aunque a menudo los nódulos linfáticos y el bazo también están involucrados. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003909 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Pre-randomization Phase:
To determine the MRD-negative clinical response rate of the combination of ibrutinib +venetoclax.
Randomization Phase:
To evaluate if discontinuing ibrutinib, in the setting of a MRD-negative clinical response with the combination of ibrutinib + venetoclax, allows for a treatment holiday as assessed by 1-year disease-free survival. 1-year disease-free survival is defined as continued MRD-negative clinical response without progression or death at least one year after randomization. |
Fase previa a la aleatorización:
Determinar la tasa de remisión clínica con ausencia de enfermedad mínima residual (EMR) de la politerapia compuesta por ibrutinib + venetoclax.
Fase de aleatorización:
Evaluar si la interrupción de ibrutinib cuando se obtiene una remisión clínica con ausencia de EMR confirmada con la politerapia compuesta por ibrutinib + venetoclax permite un descanso farmacológico; el criterio de evaluación será la supervivencia sin progresión a 1 año. Por supervivencia sin progresión a 1 año se entiende una remisión clínica con ausencia de EMR continuada, sin progresión ni muerte, durante un periodo mínimo de 1 año después de la aleatorización. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Pre-randomization Phase:
-Safety, tolerability, and determination of the recommended doses for the combination
-Overall response rate
-Complete response rate
-Progression free survival
- Hematological improvement
- Overall survival
- Pharmacokinetics of ibrutinib and venetoclax when dosed in combination
Randomization Phase:
-MRD-negative clinical response in MRD-positive randomized subjects
-Safety and tolerability |
Fase previa a la aleatorización:
- Seguridad, tolerabilidad y determinación de las dosis recomendadas para la politerapia
- Tasa de remisión global
- Tasa de remisión completa
- Supervivencia sin progresión
- Mejoría hemática
- Supervivencia global
- Farmacocinética de ibrutinib y venetoclax cuando se administran en politerapia
Fase de aleatorización:
- Remisión clínica con ausencia de EMR (en los sujetos aleatorizados con presencia de EMR)
- Seguridad y tolerabilidad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of CLL/SLL that meets IWCLL diagnostic criteria.
2. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL criteria for requiring treatment:
- Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia and/or thrombocytopenia
-Massive, progressive, or symptomatic splenomegaly
-Massive nodes or progressive or symptomatic lymphadenopathy
-Progressive lymphocytosis
-Constitutional symptoms
3. Measurable nodal disease by computed tomography (CT).
4. Adequate hematologic function independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to screening, with the exception of pegylated G-CSF (pegfilgrastim) and darbopoeitin which require at least 14 days prior to screening defined as:
- Absolute neutrophil count (ANC) >750 cells/μL (750 cells/mm3 or 0.75 x 109/L)
- Platelet count >30,000/μL (30,000 cells/mm3 or 30 x 109/L)
- Hemoglobin >8.0 g/dL
5. Adequate hepatic and renal function defined as:
- Serum aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) ≤3.0 x upper limit of normal (ULN)
-Estimated Creatinine Clearance (CrCl) ≥60 mL/min (Cockcroft- Gault)
- Bilirubin ≤1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin)
6. Prothrombin time (PT)/International normal ratio (INR) <1.5 x (upper limit of notmal) ULN and PTT (activated partial thromboplastin time [aPTT]) <1.5 x ULN (unless abnormalities are unrelated to coagulopathy or bleeding disorder).
7. Men and women ≥18 and <70 years of age.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
9. Female subjects who are of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history - no menses for ≥1 year; OR history of hysterectomy; OR history of bilateral tubal ligation; OR history of bilateral oophorectomy). Female subjects of reproductive potential must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
10. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use both a highly effective method of birth control (eg, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], complete abstinence2, or sterilized partner) and a barrier method (eg, condom, cervical ring, sponge, etc) during the period of therapy and for 30 days for females and 90 days for males after the last dose of study drug. Male subjects must agree to refrain from sperm donation until 90 days after the last dose of study drug. |
1. Diagnóstico de LLC/LLCP que cumpla los criterios diagnósticos del IWCLL
2. Enfermedad activa que cumpla al menos 1 de los siguientes criterios del IWCLL para requerir tratamiento:
- Signos de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de una anemia o una trombocitopenia
- Esplenomegalia masiva, progresiva o sintomática
- Ganglios masivos o linfadenopatía progresiva o sintomática
• - Linfocitosis progresiva
• - Síntomas generales
• 3. Linfadenopatía evaluable mediante tomografía computarizada (TC).
4. Función hemática satisfactoria que no requiera apoyo con transfusiones y factores de crecimiento durante un mínimo de 7 días antes de la selección, a excepción del G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y la darbepoetina, que requieren un mínimo de 14 días antes de la selección. Dicha función hemática satisfactoria se define como:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 750/µl (750 células/mm3 o 0,75 × 109/l)
• - Cifra de plaquetas > 30 000 /µl (30 000 células/mm3 o 30 × 109/l).
• - Hemoglobina > 8,0 g/dl
5. Funcionalidad hepática y renal satisfactorias, definidas como:
- Aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) séricas ≤ 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
- Aclaramiento de creatinina (AclCr) estimado ≥ 60 ml/min
(Cockcroft-Gault)
- Bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o no tenga una causa hepática)
6. Tiempo de protrombina (TP)/cociente internacional normalizado (CIN) < 1,5 veces el LSN y TTP (tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPa]) < 1,5 veces el LSN (a menos que las anomalías no guarden relación con una coagulopatía o un trastorno hemorrágico).
7. Hombres y mujeres ≥ 18 y < 70 años de edad
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
9. Mujeres sin capacidad de procrear (es decir, mujeres posmenopáusicas según sus antecedentes [ausencia de menstruación durante un periodo ≥ 1 año]; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; o antecedentes de ovariectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en el momento de su incorporación al estudio.
10. Hombres y mujeres en edad fértil que se comprometan a emplear tanto un método anticonceptivo de gran eficacia (como implantes, inyecciones, anticonceptivos orales mixtos, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o esterilización de la pareja) como un método de barrera (como preservativos, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el periodo de tratamiento y hasta que hayan transcurrido 30 días desde de la última dosis del fármaco del estudio en el caso de las mujeres y 90 días en el caso de los hombres. Los hombres deben comprometerse a no donar semen hasta que hayan transcurrido 90 días desde de la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior therapy (including but not limited to chemotherapy, targeted therapy, immunomodulating therapy, radiotherapy, and/or monoclonal antibody) used for treatment of CLL or SLL.
2. History of other malignancies, except:
- Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥3 before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician
-Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
- Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease
3. Known or suspected history of Richter’s transformation.
4. Concurrent administration of >20 mg/day of prednisone within 7 days of initiation of study drug unless indicated for prophylaxis or management of allergic reactions (eg, contrast).
5. Known hypersensitivity to one or more study drugs.
6. Known allergy to xanthine oxidase inhibitors and/or rasburicase for subjects at risk for TLS.
7. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
8. Recent infection requiring systemic treatment that is ongoing or was completed ≤14 days before the first dose of study drug, or any uncontrolled active systemic infection.
9. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease or hemophilia).
10. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
11. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen (HBsAg), or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded.
12. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
13. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk.
14. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to enrollment.
15. Unable to swallow capsules/tablets or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
16. Concomitant use of warfarin or other vitamin K antagonists.
17. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor.
18. Currently active, clinically significant hepatic impairment Child-Pugh Class B or C according to the Child Pugh classification.
19. Lactating or pregnant.
20. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
21. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
1. Cualquier tratamiento anterior (incluidos, entre otros, la quimioterapia, el tratamiento dirigido, el tratamiento con inmunomoduladores, la radioterapia o los anticuerpos monoclonales) utilizado para el tratamiento de la LLC o el LLCP.
2. Antecedentes de otras neoplasias, excepto:
- Cáncer tratado con intención curativa y sin presencia de enfermedad activa conocida durante ≥ 3 años antes de la primera dosis del medicamento del estudio, con bajo riesgo de recidiva según el criterio del médico responsable del tratamiento
- Cáncer de piel no melánico o lentigo maligno tratados de forma satisfactoria sin signos actuales de enfermedad
- Carcinoma localizado tratado de forma satisfactoria sin signos actuales de enfermedad
3. Antecedentes conocidos o sospechados de síndrome de Richter
4. Administración simultánea de > 20 mg/día de prednisona en los 7 días siguientes al inicio del medicamento del estudio, a menos que esté indicada para la profilaxis o el tratamiento de reacciones alérgicas (por ejemplo, al medio de contraste)
5. Hipersensibilidad conocida a uno o más medicamentos del estudio
6. Alergia conocida a los inhibidores de la xantina oxidasa o la rasburicasa en sujetos con riesgo de SLT
7. Vacunación con vacunas con microbios vivos en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
8. Infección reciente para la que se necesitó un tratamiento sistémico que todavía se administra o que finalizó ≤ 14 días antes de la primera dosis de medicamento del estudio, o cualquier infección sistémica activa sin controlar
9. Trastornos hemorrágicos conocidos (por ejemplo, enfermedad de Von Willebrand o hemofilia)
10. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inclusión
11. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos con anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B, antígenos de superficie del virus de la hepatitis B (AgHBs) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C deben obtener un resultado negativo en la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) antes de la inclusión. Se excluirá a aquellos sujetos que obtengan un resultado positivo en la RCP
12. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de medicamento del estudio
13. Cualquier enfermedad, dolencia o disfunción de un órgano, aparato o sistema que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o suponer un riesgo excesivo para los resultados del estudio
14. Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, como arritmia sin normalizar o insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 o 4 conforme a lo definido en la clasificación funcional de la New York Heart Association, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la inclusión
15. Incapacidad para tragar cápsulas/comprimidos o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente a la función digestiva, gastrectomía o resección del intestino delgado, enteropatía inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o total
16. Uso simultáneo de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
17. Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A
18. Insuficiencia hepática activa clínicamente significativa, de clase B o C conforme a la clasificación de Child Pugh
19. Mujeres lactantes o embarazadas
20. Reticencia o incapacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos necesarios del estudio
21. Incapacidad para comprender la finalidad y los riesgos del estudio, y para proporcionar un documento de consentimiento informado (DCI) firmado y fechado y autorización para utilizar datos sanitarios protegidos (de conformidad con las normas nacionales y locales sobre protección de datos de carácter personal) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pre-randomization Phase:
- Confirmed MRD-negative clinical response rate
Randomization Phase:
-1-year disease-free rate in MRD-negative randomized subjects |
Fase previa a la aleatorización:
- Tasa de remisión clínica con ausencia de EMR confirmada
Fase de aleatorización:
- Tasa sin enfermedad a 1 año en sujetos aleatorizados con ausencia de EMR |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| MRD Assessment: should be performed in peripheral blood (PB) at Cycle 1, Cycle 10, 13, 16, 20 and every 3 cycles thereafter. MRD assessment confirmation by both peripheral blood and bone marrow aspirate (BMA) will be performed at Cycle 16 |
| Evaluación de la EMR: debe realizarse en sangre periférica en el ciclo 1, ciclo 10, 13, 16 y 20 y cada 3 ciclos a partir de entonces. La evaluación de la EMR se confrimará tanto en la médula ósea como en la sangre periférica en el ciclo 16. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pre-randomization Phase:
-Safety, tolerability, and determination of the recommended doses for the combination
-Overall response rate
- Complete response rate
-Progression free survival
- Hematological improvement
- Overall survival
- Pharmacokinetics of ibrutinib and venetoclax when dosed in combination
Randomization Phase:
-MRD-negative clinical response rate in MRD-positive randomized subjects
- Safety and tolerability |
Fase previa a la aleatorización:
- Seguridad, tolerabilidad y determinación de las dosis recomendadas para la politerapia
- Tasa de remisión global
- Tasa de remisión completa
- Supervivencia sin progresión
- Mejoría hemática
- Supervivencia global
- Farmacocinética de ibrutinib y venetoclax cuando se administran en politerapia
Fase de aleatorización:
- Tasa de remisión clínica con ausencia de EMR en sujetos aleatorizados con presencia de EMR
- Seguridad y tolerabilidad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| please refer to 'Schedule of Assessments' table provided within the protocol in pages 116-120. |
| por favor, consulte la table 'Calendario de Evaluaciones' incluída en las páginas 116-120 del protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| biomarker identification |
| identificación de biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Hungary |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Último paciente última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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