Clinical Trial Results:
Phase 2 Study of the Combination of Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma
Summary
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EudraCT number |
2016-002293-12 |
Trial protocol |
ES IT |
Global end of trial date |
27 Mar 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Dec 2024
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First version publication date |
11 Dec 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PCYC-1142-CA
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02910583 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pharmacyclics LLC
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Sponsor organisation address |
1000 Gateway Boulevard, South San Francisco, United States, 94080
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Public contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Scientific contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Mar 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Mar 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This is a multicenter, 2-cohort Phase 2 study assessing both minimal residual disease (MRD)-guided discontinuation and fixed duration therapy with the combination of ibrutinib + venetoclax in subjects with treatment-naïve CLL or SLL.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the protocol ICH guidelines, applicable regulations and guidelines governing clinical study conduct and ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 77
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 147
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Worldwide total number of subjects |
323
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EEA total number of subjects |
78
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
237
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From 65 to 84 years |
86
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 39 centers in the United States (US), Australia, New Zealand, Spain, and Italy. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Upon completion of a pre-randomization phase, participants in the MRD Cohort with confirmed undetectable minimal residual disease (uMRD) were randomized to blinded ibrutinib or placebo. Subjects in the MRD Cohort with uMRD not confirmed were randomized to open-label ibrutinib or open-label ibrutinib + venetoclax. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Triple (Participant, Investigator, Outcomes Assessor)
Participants with confirmed undetectable minimal residual disease (uMRD) in the MRD cohort are triple masked.
Allocation was not randomized for the Fixed Duration (FD) cohort.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Fixed Duration (FD) Cohort: All Treated | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 420mg Ibrutinib (IBR) for 3 cycles followed by combination treatment with IBR 420mg and Venetoclax (VEN) 400mg orally once daily on a continuous schedule for 12 cycles (1 cycle=28 days) or until disease progression or unacceptable toxicity, whichever was earlier. Subjects with confirmed progression per 2008 International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria after completing the FD regimen could be retreated with continuous single agent IBR until disease progression or unacceptable toxicity, whichever was earlier, because it is an established standard of care for relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). For subjects with durable efficacy after IBR plus VEN (ie, time to progression after FD regimen is completed of >2 years), the IBR plus VEN FD treatment regimen may have been repeated based on Investigator’s clinical discretion and Medical Monitor’s approval. Retreatment was for 15 cycles, until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib administered orally once daily (three 140 mg capsules)
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Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Venetoclax tablets will be administered orally once daily starting with a 5 week ramp up of 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg and 400 mg. After ramp up, venetoclax will be administered at 400 mg.
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Arm title
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Minimal Residual Disease (MRD) Cohort: All Treated | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 420mg of single-agent Ibrutinib (IBR) for the first 3 cycles followed by IBR plus Venetoclax (VEN) combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle=28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects who completed the planned pre-randomization treatment are eligible to be randomized according to their confirmed undetectable minimal residual disease (uMRD) status: Subjects with confirmed uMRD were randomized to receive blinded IBR 420mg or placebo orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label IBR 420mg or open-label IBR 420mg plus VEN 400mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. The VEN could be administered cumulative from pre-randomization to randomization phase at the dose of 400mg/day for up to approximately 2 years, or earlier PD or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib administered orally once daily (three 140 mg capsules)
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Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Venetoclax tablets will be administered orally once daily starting with a 5 week ramp up of 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg and 400 mg. After ramp up, venetoclax will be administered at 400 mg.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo capsules to match ibrutinib administered orally once daily
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Fixed Duration (FD) Cohort: All Treated
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Reporting group description |
Subjects received 420mg Ibrutinib (IBR) for 3 cycles followed by combination treatment with IBR 420mg and Venetoclax (VEN) 400mg orally once daily on a continuous schedule for 12 cycles (1 cycle=28 days) or until disease progression or unacceptable toxicity, whichever was earlier. Subjects with confirmed progression per 2008 International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria after completing the FD regimen could be retreated with continuous single agent IBR until disease progression or unacceptable toxicity, whichever was earlier, because it is an established standard of care for relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). For subjects with durable efficacy after IBR plus VEN (ie, time to progression after FD regimen is completed of >2 years), the IBR plus VEN FD treatment regimen may have been repeated based on Investigator’s clinical discretion and Medical Monitor’s approval. Retreatment was for 15 cycles, until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Minimal Residual Disease (MRD) Cohort: All Treated
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Reporting group description |
Subjects received 420mg of single-agent Ibrutinib (IBR) for the first 3 cycles followed by IBR plus Venetoclax (VEN) combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle=28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects who completed the planned pre-randomization treatment are eligible to be randomized according to their confirmed undetectable minimal residual disease (uMRD) status: Subjects with confirmed uMRD were randomized to receive blinded IBR 420mg or placebo orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label IBR 420mg or open-label IBR 420mg plus VEN 400mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. The VEN could be administered cumulative from pre-randomization to randomization phase at the dose of 400mg/day for up to approximately 2 years, or earlier PD or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Fixed Duration (FD) Cohort: All Treated
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Reporting group description |
Subjects received 420mg Ibrutinib (IBR) for 3 cycles followed by combination treatment with IBR 420mg and Venetoclax (VEN) 400mg orally once daily on a continuous schedule for 12 cycles (1 cycle=28 days) or until disease progression or unacceptable toxicity, whichever was earlier. Subjects with confirmed progression per 2008 International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria after completing the FD regimen could be retreated with continuous single agent IBR until disease progression or unacceptable toxicity, whichever was earlier, because it is an established standard of care for relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). For subjects with durable efficacy after IBR plus VEN (ie, time to progression after FD regimen is completed of >2 years), the IBR plus VEN FD treatment regimen may have been repeated based on Investigator’s clinical discretion and Medical Monitor’s approval. Retreatment was for 15 cycles, until disease progression or unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Minimal Residual Disease (MRD) Cohort: All Treated
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Reporting group description |
Subjects received 420mg of single-agent Ibrutinib (IBR) for the first 3 cycles followed by IBR plus Venetoclax (VEN) combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle=28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects who completed the planned pre-randomization treatment are eligible to be randomized according to their confirmed undetectable minimal residual disease (uMRD) status: Subjects with confirmed uMRD were randomized to receive blinded IBR 420mg or placebo orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label IBR 420mg or open-label IBR 420mg plus VEN 400mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. The VEN could be administered cumulative from pre-randomization to randomization phase at the dose of 400mg/day for up to approximately 2 years, or earlier PD or unacceptable toxicity. | ||
Subject analysis set title |
MRD/uMRD Confirmed: Randomized to Ibrutinib (Blinded)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects receive venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (a cycle is defined as 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with confirmed uMRD are randomized to receive ibrutinib 420 mg orally once daily on a continuous schedule until MRD-positive relapse, disease progression (PD), or unacceptable toxicity, whichever was earlier. After MRD-positive relapse or disease progression (PD) by iwCLL criteria, subjects can reintroduce 400 mg venetoclax with a 5-week ramp up. If venetoclax is to be reintroduced, venetoclax treatment is to continue at the dose of 400 mg/day for up to approximately 2 years (cumulative), or earlier PD or unacceptable toxicity.
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Subject analysis set title |
MRD/uMRD Confirmed: Randomized to Placebo (Blinded)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects receive 420 mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (a cycle is defined as 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with confirmed uMRD are randomized to receive placebo orally once daily on a continuous schedule until MRD-positive relapse, PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. If MRD-positive relapse or PD is confirmed after restaging per iwCLL criteria, subjects can first reintroduce oral daily ibrutinib with the option of subsequently reintroducing 400 mg venetoclax with a 5-week ramp up, if subsequent disease relapse per iwCLL criteria occurs after ibrutinib reintroduction. If venetoclax is to be reintroduced, venetoclax treatment is to continue at the dose of 400 mg/day for up to approximately 2 years (cumulative), or earlier PD or unacceptable toxicity.
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Subject analysis set title |
MRD/uMRD Not Confirmed: All Treated
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 420 mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (a cycle is defined as 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label ibrutinib 420 mg or open-label ibrutinib 420 mg plus venetoclax 400 mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier.
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Subject analysis set title |
MRD/uMRD Not Confirmed: Open-Label Ibrutinib
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 420 mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (a cycle is defined as 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label ibrutinib 420 mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. In case of confirmed PD after restaging per iwCLL criteria, subjects can continue ibrutinib and reintroduce venetoclax treatment. If venetoclax is to be reintroduced, venetoclax treatment is to continue at the dose of 400 mg/day for up to approximately 2 years (cumulative) or earlier PD or unacceptable toxicity.
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Subject analysis set title |
MRD/uMRD Not Confirmed: Open-Label Ibrutinib + Venetoclax
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 420 mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (a cycle is defined as 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label ibrutinib 420 mg and venetoclax 400 mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier. In case of confirmed PD after restaging per iwCLL criteria, subjects can continue ibrutinib and reintroduce venetoclax treatment. If venetoclax is to be reintroduced, venetoclax treatment is to continue at the dose of 400 mg/day for up to approximately 2 years (cumulative) or earlier PD or unacceptable toxicity.
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Subject analysis set title |
FD Cohort/Non-Del 17p Population
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in the FD cohort without del 17p abnormality (according to non-missing baseline fluorescent in situ hybridization [FISH] results) received 420 mg of single agent ibrutinib for first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment (ibrutinib 420 mg and venetoclax 400 mg orally once daily on a continuous schedule) for 12 cycles (a cycle is defined by 28 days) or until PD or unacceptable toxicity, whichever was earlier.
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End point title |
MRD Cohort: 1-Year Disease-Free Survival (DFS) Rate in Confirmed uMRD Randomized Participants | ||||||||||||
End point description |
DFS is defined as time from randomization date to MRD-positive relapse, or disease progression per investigator assessment (per 2008 International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia [IWCLL] criteria [Halleck et al]) or death from any cause, whichever occurred first. 1-year DFS estimated using Kaplan-Meier method at 12 months landmark time.
Confirmed uMRD Randomized Population: all participants who achieved confirmed MRD-negative clinical response at the end of the pre-randomization phase, randomized to either blinded placebo arm or blinded ibrutinib arm.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
1 year after randomization
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
MRD/uMRD Confirmed: Randomized to Ibrutinib (Blinded) v MRD/uMRD Confirmed: Randomized to Placebo (Blinded)
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Number of subjects included in analysis |
86
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1475 [1] | ||||||||||||
Method |
Z test | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Rates (ibrutinib vs. PBO) | ||||||||||||
Point estimate |
4.7
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.6 | ||||||||||||
upper limit |
10.9 | ||||||||||||
Notes [1] - P-value is from Z test for the difference of two proportions based on Kaplan-Meier estimates with standard error of each arm computed using Greenwood’s formula. |
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End point title |
FD Cohort: Complete Response Rate (CRR; Complete Response/Complete Response With Incomplete Blood Count Recovery [CR/CRi]) Rate [2] | ||||||||||||
End point description |
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants achieving a best overall response of complete response (CR), CR with incomplete blood count recovery (CRi) per 2008 IWCLL criteria (halleck et al.) on or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy or, if applicable, reintroduction of study treatment, whichever occurred earlier.
Per protocol, the primary analysis of the primary endpoint for the FD cohort was based on the FD Cohort, Non-Del 17p Population only.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to the first confirmed PD, for a median follow-up of 69.0 months.
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Fixed Duration (FD) Cohort: All Treated v FD Cohort/Non-Del 17p Population
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Number of subjects included in analysis |
295
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
asymptotic test for binomial proportion | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - One-sided P-value from asymptotic test for the binomial proportion (CRR <= 37% vs CRR > 37%). |
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End point title |
MRD Cohort: CRR (CR/CRi Rate) [4] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
CR/CRi rate is defined as the percentage of participants achieving a best overall response of CR or CRi per 2008 IWCLL criteria (Halleck et al.) on or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy or, if applicable, reintroduction of study treatment, whichever occurred earlier.
Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms: Confirmed uMRD Ibrutinib arm 69.1 months; Confirmed uMRD Placebo arm 67.4 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib arm 47.9 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib + Venetoclax arm 47.9 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to the first confirmed PD, for an overall median follow-up of 67.0 months. (Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms listed above.)
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Overall Response Rate (ORR) [5] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ORR, defined as the percentage of participants achieving a best overall response of protocol-specified complete response (CR), CR with incomplete blood count recovery (CRi), nodular partial response (nPR), partial response (PR), or PR with lymphocytosis (PRL) evaluated in accordance with the 2008 IWCLL criteria (Halleck et al). Participants who did not have any postbaseline response assessment were considered as non-responders. This table is based on response assessments performed on or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy or, if applicable, reintroduction of study treatment, whichever occurs earlier. Kaplan-Meier estimate.
Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms: Confirmed uMRD Ibrutinib arm 69.1 months; Confirmed uMRD Placebo arm 67.4 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib arm 47.9 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib + Venetoclax arm 47.9 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to the first confirmed PD, for an overall median follow-up of 67.0 months. (Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms listed above.)
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Duration of Response (DOR) at 42 Months Landmark Time [6] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of response was calculated for participants achieving a response (CR, CRi, nPR, PR) based on 2008 IWCLL response criteria (Halleck et al.) and defined as the interval between the date of initial documentation of a response including PR with lymphocytosis, until disease progression (PD) or death from any cause, whichever occurred first. As the median DOR was not reached as of 67.0 months study follow-up, the Kaplan-Meier estimate of DOR at 42 months landmark time was presented.
Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms: Confirmed uMRD Ibrutinib arm 69.1 months; Confirmed uMRD Placebo arm 67.4 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib arm 47.9 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib + Venetoclax arm 47.9 months.
MRD Cohort: Participants who achieved PR or better
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From initial documentation of a response until PD or death from any cause, whichever occurs first, for an overall median follow-up of 67.0 months. (Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms listed above.)
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: MRD-Negativity Rate [7] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants achieving MRD negativity, which is defined as <1 CLL cell per 10,000 leukocytes (<1 x 10^-4) as assessed by flow cytometry of a peripheral blood (PB) or bone marrow (BM) aspirate sample per central laboratory on or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy or, if applicable, reintroduction of study treatment, whichever occurs earlier.
Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms: Confirmed uMRD Ibrutinib arm 69.1 months; Confirmed uMRD Placebo arm 67.4 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib arm 47.9 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib + Venetoclax arm 47.9 months.
MRD All Treated Population; participants with an assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization date until before any subsequent antineoplastic therapy, for an overall median follow-up of 67.0 months. (Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms listed above.)
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Tumor Lysis Syndrome (TLS) Risk Reduction Rate With 3-Cycle Ibrutinib Lead-In (Percentage of Participants No Longer High Risk After 3-cycle Lead-in) [8] | ||||||||
End point description |
TLS risk reduction was summarized by the percentage of participants with TLS risk reduced from high at baseline to medium or low after ibrutinib lead-in. A reduction in TLS risk from high risk to medium or low risk is clinically meaningful because there is a reduction in the extent of TLS monitoring and risk of hospitalization. TLS risk category is defined as the tumor burden category, where: Low=All lymph nodes (LN) < 5 cm AND absolute lymphocyte count (ALC) < 25 x 10^9/L; Medium=Any LN 5 cm to < 10 cm OR ALC ≥ 25 x 10^9/L; High=Any LN ≥ 10 cm OR ALC ≥ 25 x10^9/L AND any LN ≥ 5 cm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, and last post-baseline value on or prior to venetoclax first dose date (cycle 4 day 1) or, for participants who never received venetoclax, the post-baseline value closest to cycle 4 day 1 (i.e. 84 days after the first dose date of ibrutinib).
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [9] - MRD Cohort: All Treated Population with baseline TLS high risk |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Kaplan-Meier Estimate of Progression Free Survival (PFS) Rate at 48 Months Landmark Time [10] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as time from the first dose date of study treatment until disease progression (PD) or death from any cause, whichever occurs first. Assessment of PD was conducted in accordance with the 2008 IWCLL criteria (Halleck et al). As the median PFS was not reached as of the overall median 67.0 months study follow-up, the Kaplan-Meier estimate of PFS rate at 48 months landmark time was presented.
Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms: Confirmed uMRD Ibrutinib arm 69.1 months; Confirmed uMRD Placebo arm 67.4 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib arm 47.9 months; uMRD Not Confirmed Ibrutinib + Venetoclax arm 47.9 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to the first confirmed PD or death, for an overall median follow-up of 67.0 months. (Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms listed above.)
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Kaplan-Meier Estimate of Overall Survival (OS) Rate at 48 Months Landmark Time [11] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from the first dose date of study treatment until date of death due to any cause. As the median OS was not reached as of the overall median 67.0 months study follow-up, the Kaplan-Meier estimate of OS rate at 48 months landmark time was presented.
Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms: Confirmed uMRD: Randomized to Ibrutinib=69.1 months; Confirmed uMRD: Randomized to Placebo=67.4 months; uMRD Not Confirmed: Randomized to Open-Label Ibrutinib=47.9 months; uMRD Not Confirmed: Randomized to Open-Label Ibrutinib + Venetoclax=47.9 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to time of death, for an overall median follow-up of 67.0 months. (Median follow up duration for the individual MRD Cohort treatment arms listed above.)
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Percentage of Participants With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs), Treatment-Emergent Serious Adverse Events (SAEs), and Discontinuations Due to TEAEs [12] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence, which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose: results in death; is life-threatening; requires unplanned in-patient hospitalization >24 hours or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event. Severity of events were graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03: mild=grade 1, moderate=grade 2, severe=grade 3, life-threatening=grade 4, death=grade 5. Causal relation of study drug and event was assessed as not related, unlikely, possibly or probably related to the study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose until 30 days following last dose of study drug. Overall treatment duration for the MRD cohort was 45.1 months.
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: ORR [13] | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of participants who achieve a best overall response CR, CRi, nPR, PR, or PRL as evaluated by investigator using 2008 IWCLL criteria (Halleck et al.). Participants who did not have any postbaseline response assessment were considered as non-responders. This table is based on response assessments performed on or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy or, if applicable, reintroduction of study treatment, whichever occurs earlier. Kaplan-Meier estimate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to the first confirmed PD, for a median follow-up of 69.0 months.
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Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: DOR at 60 Months Landmark Time [14] | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was calculated for participants achieving a response (CR, CRi, nPR, PR) based on 2008 IWCLL response criteria (Halleck et al.) and defined as the interval between the date of initial documentation of a response including PR with lymphocytosis, until disease progression (PD) or death from any cause, whichever occurred first. As the median DOR was not reached as of the median 27.9 months study follow-up, the Kaplan-Meier estimate of DOR at 60 months landmark time was presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From initial documentation of a response until PD or death from any cause, whichever occurs first, for a median follow-up of 69.0 months.
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [15] - FD Cohort: Participants who achieved PR or better. [16] - FD Cohort: Participants who achieved PR or better. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: MRD Negativity Rate [17] | |||||||||||||||||||||
End point description |
MRD negativity rate is defined as the percentage of participants achieving MRD negativity, which is defined as <1 CLL cell per 10,000 leukocytes (<1 x 10^-4) as assessed by flow cytometry of a peripheral blood (PB) or bone marrow (BM) aspirate sample per central laboratory on or prior to initiation of subsequent antineoplastic therapy or, if applicable, reintroduction of study treatment, whichever occurs earlier.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization date until before any subsequent antineoplastic therapy, for a median follow-up of 69.0 months.
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Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: Kaplan-Meier Estimate of PFS Rate at 66 Months Landmark Time [18] | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as time from the first dose date of study treatment until disease progression (PD) or death from any cause, whichever occurs first. Assessment of PD was conducted in accordance with the 2008 IWCLL criteria (Halleck et al). As the median PFS was not reached as of the median 69.0 months study follow-up, the Kaplan-Meier estimate of PFS rate at 66 months landmark time was presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to the first confirmed PD or death, for a median follow-up of 69.0 months.
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Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: Kaplan-Meier Estimate of OS Rate at 66 Months Landmark Time [19] | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from the first dose date of study treatment until date of death due to any cause. As the median OS was not reached as of the median 69.0 months study follow-up, the Kaplan-Meier estimate of OS rate at 66 months landmark time was presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of ibrutinib to time of death, for a median follow-up of 69.0 months.
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Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: TLS Risk Reduction Rate With 3-Cycle Ibrutinib Lead-In (Percentage of Participants No Longer High Risk After 3-cycle Lead-in) [20] | ||||||||
End point description |
TLS risk reduction was summarized by the percentage of participants with TLS risk reduced from high at baseline to medium or low after ibrutinib lead-in. A reduction in TLS risk from high risk to medium or low risk is clinically meaningful because there is a reduction in the extent of TLS monitoring and risk of hospitalization. TLS risk category is defined as the tumor burden category, where: Low=All lymph nodes (LN) < 5 cm AND absolute lymphocyte count (ALC) < 25 x 10^9/L; Medium=Any LN 5 cm to < 10 cm OR ALC ≥ 25 x 10^9/L; High=Any LN ≥ 10 cm OR ALC ≥ 25 x10^9/L AND any LN ≥ 5 cm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, and last post-baseline value on or prior to venetoclax first dose date (cycle 4 day 1) or, for participants who never received venetoclax, the post-baseline value closest to cycle 4 day 1 (i.e. 84 days after the first dose date of ibrutinib).
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Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [21] - FD Cohort: All Treated Population with baseline TLS high risk |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
FD Cohort: Percentage of Participants With TEAEs, Treatment-Emergent SAEs, and Discontinuations Due to TEAEs [22] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence, which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An SAE is any untoward medical occurrence that at any dose: results in death; is life-threatening; requires unplanned in-patient hospitalization >24 hours or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event. Severity of events were graded according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03: mild=grade1, moderate=grade 2, severe=grade 3, life-threatening=grade 4, death=grade 5. Causal relation of study drug and event was assessed as not related, unlikely, possibly or probably related to the study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose until 30 days following last dose of study drug. Overall median treatment duration for the FD cohort was 13.8 months.
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Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: Pharmacokinetics (PK) of Ibrutinib When Dosed in Combination With Venetoclax: Observed Maximum Concentration (Cmax) [23] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [24] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Ibrutinib When Dosed in Combination With Venetoclax: Time to Cmax (Tmax); Time of Last Measurable Concentration (Tlast); Terminal Elimination Half-Life (t1/2,Term) [25] | ||||||||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for each PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [26] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for each PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Ibrutinib When Dosed in Combination With Venetoclax: Area Under the Plasma Concentration-Time Curve (AUC) Over the Last 24-hour Dosing Interval (AUC0-24h); AUC From Time Zero to the Time of Last Quantifiable Concentration (AUClast) [27] | ||||||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for each PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [27] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [28] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Ibrutinib When Dosed in Combination With Venetoclax: Terminal Elimination Rate Constant (λz) [29] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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||||||||
Notes [29] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [30] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Ibrutinib When Dosed in Combination With Venetoclax: Apparent Total Clearance at Steady-State (CLss/F) [31] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [31] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [32] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Venetoclax When Dosed in Combination With Ibrutinib: Cmax [33] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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||||||||
End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [33] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [34] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Venetoclax When Dosed in Combination With Ibrutinib: Tmax [35] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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||||||||
End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [35] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [36] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Venetoclax When Dosed in Combination With Ibrutinib: AUC0-24h [37] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [37] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [38] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
MRD Cohort: PK of Venetoclax When Dosed in Combination With Ibrutinib: CLss/F [39] | ||||||||
End point description |
MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. Data were collected for the MRD cohort only, and without regard to uMRD confirmation status/randomization group, as pre-specified for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 6 Day 1: predose, at dose, 1 h (±15 min), 2 h (±15 min), 4 h (±15 min), 6 h (±15 min), 8 h (±15 min)
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Notes [39] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data are summarized for this end point per protocol. |
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Notes [40] - MRD Cohort: All treated participants who were evaluable for PK analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose until 30 days following last dose of study drug. Overall median treatment duration was 45.1 months for the MRD cohort and 13.8 months for the FD cohort.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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MRD Cohort: Pre-Dose
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All reported AEs started prior to the first dose date of any study treatment in the MRD Cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FD Cohort: Pre-Dose
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Reporting group description |
All reported AEs that started prior to the first dose date of any study treatment in the FD Cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FD Cohort: All Subjects
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Reporting group description |
Subjects in the FD Cohort received 420mg of single agent ibrutinib for first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment (ibrutinib 420mg and venetoclax 400mg orally once daily on a continuous schedule) for 12 cycles (1 cycle = 28 days) or until PD or unacceptable toxicity. 1. For subjects who did not receive any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment over the whole study course. 2. For subjects who received any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment and prior to the first dose date of the reintroduced treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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MRD Cohort: Confirmed uMRD (IbrVen->Ibr)
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Reporting group description |
Subjects in the MRD Cohort with confirmed uMRD received 420mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle = 28 days) prior to randomization (prerandomization phase). Subjects with confirmed uMRD were randomized to receive ibrutinib 420mg orally once daily on a continuous schedule until MRD-positive relapse, clinical PD, or unacceptable toxicity. 1. For subjects who did not receive any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment over the whole study course. 2. For subjects who received any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment and prior to the first dose date of the reintroduced treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MRD Cohort: All Subjects
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Reporting group description |
Subjects in the MRD Cohort received 420mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle = 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with confirmed uMRD were randomized to blinded ibrutinib 420mg or placebo orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity. Subjects with uMRD not confirmed were randomized to open-label ibrutinib 420mg or open-label ibrutinib 420mg plus venetoclax 400mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity. 1. For subjects who did not receive reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment over the whole study course. 2. For subjects who received any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment and prior to the first dose date of the reintroduced treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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MRD Cohort: Confirmed uMRD (IbrVen->Pbo)
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Reporting group description |
Subjects in the MRD Cohort with confirmed uMRD received 420mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle = 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with confirmed uMRD were randomized to receive placebo orally once daily on a continuous schedule until MRD-positive relapse, clinical PD or unacceptable toxicity. 1. For subjects who did not receive any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment over the whole study course. 2. For subjects who received any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment and prior to the first dose date of the reintroduced treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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MRD Cohort: uMRD Not Confirmed (IbrVen->Ibr)
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Reporting group description |
Subjects in the MRD Cohort with uMRD not confirmed received 420mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle = 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label ibrutinib 420 mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity. 1. For subjects who did not receive any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment over the whole study course. 2. For subjects who received any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment and prior to the first dose date of the reintroduced treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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MRD Cohort: uMRD Not Confirmed (IbrVen->IbrVen)
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Reporting group description |
Subjects in the MRD Cohort with uMRD not confirmed received 420mg of single-agent ibrutinib for the first 3 cycles followed by ibrutinib plus venetoclax combination treatment for at least 12 cycles (1 cycle = 28 days) prior to randomization (pre-randomization phase). Subjects with uMRD not confirmed were randomized to receive open-label ibrutinib 420 mg and venetoclax 400 mg orally once daily on a continuous schedule until PD or unacceptable toxicity. 1. For subjects who did not receive any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment over the whole study course. 2. For subjects who received any reintroduced treatment, includes all reported AEs started after the first dose date of the first-line treatment and prior to the first dose date of the reintroduced treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FD Cohort: Reintroduced Ibrutinib
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Reporting group description |
All reported AEs in the FD Cohort that started after the first dose date of reintroduced treatment with ibrutinib. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FD Cohort: Reintroduced Ibr+Ven
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Reporting group description |
All reported AEs in the FD Cohort that started after the first dose date of reintroduced treatment with ibrutinib + venetoclax. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MRD Cohort: Reintroduced Ibrutinib
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Reporting group description |
All reported AEs in the MRD Cohort that started after the first dose date of reintroduced treatment with ibrutinib. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MRD Cohort: Reintroduced Ven + Continued Ibr
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Reporting group description |
All reported AEs in the MRD Cohort that started after the first dose date of reintroduced treatment with venetoclax and continued ibrutinib. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Sep 2017 |
Protocol Amendment 1
Summary of Changes:
• Defined MRD cohort and added a FD cohort study to evaluate the depth of response after 15 months fixed duration of therapy, in addition to the current MRD cohort assessing discontinuation based on MRD status.
• Included contraception up to 90 days for women of child-bearing age post-treatment in order to align with both venetoclax and ibrutinib products' current labelling.
• Excluded subjects with uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenia purpura.
• Included updates to align language with current version of the ibrutinib IB. |
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29 Nov 2018 |
Protocol Amendment 2
Summary of Changes:
• Included collection and storage of imaging for the MRD cohort in addition to the FD cohort.
• Included collection of BM slides for the FD cohort in addition to the MRD cohort.
• Combined endpoints for the MRD cohort pre-randomization and randomization phases.
• Added DOR and TLS risk reduction as secondary endpoints.
• Updated concomitant use with CYP3A inhibitor section.
• Included updates to align language with the current ibrutinib IB. |
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11 Sep 2019 |
Protocol Amendment 3
Summary of Changes:
• Extended duration of study to enable extended follow-up in the FD cohort.
• Increased frequency of efficacy assessment visits without CT scans in FD cohort.
• Clarified duration of therapy and duration of study for the MRD cohort.
• Clarified timing of primary analyses for FD and MRD cohorts.
• Clarified choice and duration of reintroduction therapy for both MRD and FD cohorts.
• Reduced frequency of both reintroduction visits and CT scans, CT assessments in response to follow-up visits.
• Clarified response to ibrutinib reintroduction as an exploratory endpoint in the MRD and FD cohorts.
• Added an additional MRD assessment (added Cycle 28 in FD cohort) and additional biomarker assessments. |
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02 Dec 2022 |
Protocol Amendment 4
Summary of Changes:
• Extended study duration to enable longer follow-up in the FD cohort.
• Included other editorial and administrative changes.
• Include the updated recommendations that are intended to improve tolerability for continued ibrutinib treatment in the study protocol.
• Update risks to cardiac arrhythmia section. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |