| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) |
| leucemia linfatica cronica (LLC) / linfoma linfocitico a piccole cellule (LLPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CLL= cancer cells are located in the bloodstream and the bone marrow, although the lymph nodes and spleen are often involved.
SLL = cancer cells are located mostly in the lymph nodes. |
CLL = cellule tumorali che si trovano nel sangue e nel
midollo osseo, anche se i linfonodi e la milza sono spesso coinvolti. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003909 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Pre-randomization Phase:
To determine the MRD-negative clinical response rate of the combination of ibrutinib +venetoclax.
Randomization Phase:
To evaluate if discontinuing ibrutinib, in the setting of a MRD-negative clinical response with the combination of ibrutinib + venetoclax, allows for a treatment holiday as assessed by 1-year disease-free survival. 1-year disease-free survival is defined as continued MRD-negative clinical response without progression or death at least one year after randomization. |
Fase pre-randomizzazione: determinare il tasso di risposta clinica negativa per malattia residua
minima (MRD) della combinazione di ibrutinib + venetoclax.
Fase randomizzazione: Valutare se la sospensione di ibrutinib, nel contesto di risposta clinica MRD-negativa confermata con la
combinazione di ibrutinib + venetoclax, permette una pausa dal trattamento valutata come sopravvivenza libera da malattia per 1
anno. La sopravvivenza libera da malattia della durata di un anno viene definita come risposta clinica MRD-negativa continuata,
senza progressione o decesso ad almeno 1 anno dalla randomizzazione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Pre-randomization Phase:
-Safety, tolerability, and determination of the recommended doses for the combination
-Overall response rate
-Complete response rate
-Progression free survival
- Hematological improvement
- Overall survival
- Pharmacokinetics of ibrutinib and venetoclax when dosed in combination
Randomization Phase:
-MRD-negative clinical response in MRD-positive randomized subjects
-Safety and tolerability |
Fase pre-randomizzazione:
- Sicurezza, tollerabilità e determinazione delle dosi raccomandate per la combinazione
- Tasso di risposta complessivo
- Tasso di risposta completa
- Sopravvivenza libera da progressione
- Miglioramento ematologico
- Sopravvivenza complessiva
- Farmacocinetica di ibrutinib e venetoclax quando dosati in combinazione
Fase di randomizzazione:
- Risposta clinica MRD-negativa (in soggetti randomizzati MRD-positivi)
- Sicurezza e tollerabilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of CLL/SLL that meets IWCLL diagnostic criteria.
2. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL criteria for requiring treatment:
- Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia and/or thrombocytopenia
-Massive, progressive, or symptomatic splenomegaly
-Massive nodes or progressive or symptomatic lymphadenopathy
-Progressive lymphocytosis
-Constitutional symptoms
3. Measurable nodal disease by computed tomography (CT).
4. Adequate hematologic function independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to screening, with the exception of pegylated G-CSF (pegfilgrastim) and darbopoeitin which require at least 14 days prior to screening defined as:
- Absolute neutrophil count (ANC) >750 cells/μL (750 cells/mm3 or 0.75 x 109/L)
- Platelet count >30,000/μL (30,000 cells/mm3 or 30 x 109/L)
- Hemoglobin >8.0 g/dL
5. Adequate hepatic and renal function defined as:
- Serum aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) ≤3.0 x upper limit of normal (ULN)
-Estimated Creatinine Clearance (CrCl) ≥60 mL/min (Cockcroft- Gault)
- Bilirubin ≤1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin)
6. Prothrombin time (PT)/International normal ratio (INR) <1.5 x (upper limit of notmal) ULN and PTT (activated partial thromboplastin time [aPTT]) <1.5 x ULN (unless abnormalities are unrelated to coagulopathy or bleeding disorder).
7. Men and women ≥18 and <70 years of age.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
9. Female subjects who are of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history - no menses for ≥1 year; OR history of hysterectomy; OR history of bilateral tubal ligation; OR history of bilateral oophorectomy). Female subjects of reproductive potential must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
10. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use both a highly effective method of birth control (eg, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], complete abstinence2, or sterilized partner) and a barrier method (eg, condom, cervical ring, sponge, etc) during the period of therapy and for 30 days for females and 90 days for males after the last dose of study drug. Male subjects must agree to refrain from sperm donation until 90 days after the last dose of study drug. |
1. Diagnosi di LLC/LLPC che soddisfa i criteri diagnostici IWCLL
2. Patologia attiva che soddisfi almeno 1 dei seguenti criteri IWCLL per necessitare di trattamento:
•Evidenza di insufficienza progressiva del midollo osseo manifestata dallo sviluppo, o dal peggioramento, di anemia e/o
trombocitopenia
•Splenomegalia massiccia, progressiva o sintomatica
•Nodi massicci o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
•Linfocitosi progressiva
•Sintomi costituzionali
3.Patologia nodale misurabile mediante tomografia computerizzata (TC)
4.Adeguata funzione ematologica indipendente da trasfusione e supporto con fattore di crescita per almeno 7 giorni prima dello
screening, ad eccezione di G-CSF peghilato (pegfilgrastim) e darbopoeitina che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening,
definita come:
•Conta dei neutrofili assoluta (ANC)>750/μL (750 cellule/mm3 o 0,75 x 109/L)
•Conta delle piastrine >30.000 /μL (30.000 cellule/mm3 o 30 x 109/L)
•Emoglobina >8,0 g/dL
5.Adeguata funzione epatica e renale definita come:
•Aspartato-transaminasi (AST) o alanino-transaminasi (ALT) sieriche ≤3,0 x limite superiore normale (ULN)
•Clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥60 mL/min (Cockroft-Gault)
•Bilirubina ≤1,5 x ULN (salvo che l’aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert, o sia di origine non epatica)
6.Tempo di protrombina (PT)/Rapporto normalizzato internazionale (INR) <1,5 x ULN e PTT (tempo di tromboplastina attivata
parziale [aPTT]) <1,5 x ULN (salvo in caso di alterazioni non correlate a coagulopatia o disturbo emorragico)
7.Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni e <70 anni.
8.Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) tra 0 e 1
9.Soggetti di sesso femminile che non hanno potenziale riproduttivo (cioè, post-menopausa via anamnesi - assenza di
mestruazioni per ≥1 anno; OPPURE anamnesi di isterectomia; OPPURE anamnesi di legatura bilaterale delle tube; OPPURE
anamnesi di ovariectomia bilaterale). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo all’ingresso nello
studio.
10.I soggetti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo che decidono di utilizzare sia un metodo contraccettivo
efficace (per esempio, impianti iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUDs], astinenza completa ,
o partner sterilizzato) che un metodo di barriera (per esempio profilattici, anello vaginale, spugna, ecc.) durante il periodo di
terapia e per 30 giorni per le donne e 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile devono
accettare di astenersi dalla donazione di sperma fino a 90 giorni dall'ultima dose di farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior therapy (including but not limited to chemotherapy, targeted therapy, immunomodulating therapy, radiotherapy, and/or monoclonal antibody) used for treatment of CLL or SLL.
2. History of other malignancies, except:
- Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥3 before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician
-Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
- Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease
3. Known or suspected history of Richter’s transformation.
4. Concurrent administration of >20 mg/day of prednisone within 7 days of initiation of study drug unless indicated for prophylaxis or management of allergic reactions (eg, contrast).
5. Known hypersensitivity to one or more study drugs.
6. Known allergy to xanthine oxidase inhibitors and/or rasburicase for subjects at risk for TLS.
7. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
8. Recent infection requiring systemic treatment that is ongoing or was completed ≤14 days before the first dose of study drug, or any uncontrolled active systemic infection.
9. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease or hemophilia).
10. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
11. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen (HBsAg), or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded.
12. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
13. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk.
14. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to enrollment.
15. Unable to swallow capsules/tablets or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
16. Concomitant use of warfarin or other vitamin K antagonists.
17. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor.
18. Currently active, clinically significant hepatic impairment Child-Pugh Class B or C according to the Child Pugh classification.
19. Lactating or pregnant.
20. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
21. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
1.Qualsiasi precedente terapia (inclusi ma non limitatamente, chemioterapia, terapia mirata, terapia immunomodulante,
radioterapia e/o anticorpo monoclonale) utilizzata per il trattamento di LLC o LLPC.
2.Anamnesi di altre neoplasie maligne, eccetto:
•Neoplasia maligna trattata con intento curativo e con nessuna malattia attiva nota presente per ≥3 anni prima della prima dose
del farmaco in studio e considerata dal medico curante come a basso rischio di ricorrenza
•Carcinoma cutaneo non-melanomatoso adeguatamente trattato o lentigo maligna senza attuale evidenza di malattia
•Carcinoma in situ trattato adeguatamente senza evidenza attuale di malattia
3.Anamnesi nota o sospetta di trasformazione di Richter.
4.Somministrazione concomitante di >20 mg/die di prednisone entro 7 giorni dalla data di avvio del farmaco in studio a meno che
non sia indicata per profilassi o gestione di reazioni allergiche (per esempio, mezzo di contrasto).
5.Ipersensibilità nota ad uno o più farmaci in studio.
6.Allergia nota ad inibitori della xantina ossidasi e/o a rasburicase per soggetti a rischio di SLT.
7.Soggetti vaccinati con vaccini attenuati vivi entro 4 settimane dalla somministrazione della prima dose di farmaco in studio.
8.Infezione recente che richieda un trattamento sistemico che sia in corso o si sia completata ≤14 giorni prima della prima dose di
farmaco in studio o qualsiasi infezione attiva sistemica non controllata.
9.Noti disturbi emorragici (per es. malattia di von Willebrand o emofilia).
10.Anamnesi di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell’arruolamento.
11.Anamnesi nota di virus di immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva con virus dell’epatite C (HCV) o virus dell’epatite B
(HBV). I soggetti che sono positivi all’anticorpo core dell’epatite B, all’antigene superficiale dell’epatite B (HBsAg), o all’anticorpo
dell’epatite C devono presentare un risultato negativo per reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. I
soggetti PCR-positivi saranno esclusi.
12.Intervento chirurgico significativo entro 4 settimane dalla prima dose di farmaco in studio.
13.Qualsiasi malattia fatale, condizione medica o disfunzione di sistema organico che, a parere dello sperimentatore, potrebbe
compromettere la sicurezza del soggetto o sottoporre i risultati dello studio a rischi inutili.
14.Malattia cardiovascolare attualmente attiva, e clinicamente significativa, quale aritmia non controllata o insufficienza cardiaca
congestizia di classe 3 o 4 secondo la definizione della New York Heart Association Functional Classification; o anamnesi di infarto
miocardico, angina instabile, o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
15.Incapacità di deglutire capsule/compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che influenzi significativamente la funzione
gastrointestinale, o resezione dello stomaco o intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o
occlusione intestinale parziale o completa.
16.Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
17.Richiede trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A (vedere Appendice C).
18.Insufficienza epatica attualmente attiva e clinicamente significativa, Classe B o C di Child-Pugh secondo la classificazione Child
Pugh
(vedere Appendice G).
19.Allattamento o gravidanza.
20.Rifiuto di o incapacità a partecipare a tutte le necessarie valutazioni e procedure dello studio.
21.Incapacità di intendere le finalità e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) datato e firmato e
l'autorizzazione all’uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con normative locali e nazionali sulla privacy del soggetto). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pre-randomization Phase:
- Confirmed MRD-negative clinical response rate
Randomization Phase:
-1-year disease-free rate in MRD-negative randomized subjects |
Fase Pre-randomizzazione:
- Tasso di risposta clinica MRD-negativa confermato
Fase di randomizzazione:
Tasso libero da malattia ad 1 anno in soggetti randomizzati MRD-negativi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MRD Assessment: should be performed in peripheral blood (PB) at Cycle
1, Cycle 10, 13, 16, 20 and every 3 cycles thereafter. MRD assessment confirmation by both peripheral blood and bone marrow aspirate (BMA) will be performed at Cycle 16 |
Valutazione MRD: deve essere eseguita nel sangue periferico (PB) al ciclo
1, 10, 13, 16, 20 e ogni 3 cicli successivi. La conferma della valutazione della MRD sarà eseguita al ciclo 16 da parte sia del sangue e del midollo osseo periferico aspirato (BMA) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pre-randomization Phase:
-Safety, tolerability, and determination of the recommended doses for
the combination
-Overall response rate
- Complete response rate
-Progression free survival
- Hematological improvement
- Overall survival
- Pharmacokinetics of ibrutinib and venetoclax when dosed in
combination
Randomization Phase:
-MRD-negative clinical response rate in MRD-positive randomized
subjects
- Safety and tolerability |
Fase pre-randomizzazione:
•Sicurezza, tollerabilità e determinazione delle dosi raccomandate per la combinazione
•Tasso di risposta complessivo
•Tasso di risposta completa
•Sopravvivenza libera da progressione
•Miglioramento ematologico
•Sopravvivenza complessiva
•Farmacocinetica di ibrutinib e venetoclax quando dosati in combinazione
Fase di Randomizzazione:
•Risposta clinica MRD-negativa in soggetti randomizzati MRD-positivi
•Sicurezza e tollerabilità |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| please refer to 'Schedule of Assessments' table provided within the protocol in pages 116-120 |
Si prega di fare riferimento al 'Programma di valutazione' della tabella fornita all'interno del
protocollo alle pagine 116-120 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| biomarker identification |
| identificazione biomarker |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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