| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with previously untreated (1st line) or pretreated (2nd line), intermediate or high risk, advanced or metastatic renal cell carcinoma |
| Soggetti con carcinoma renale non trattato (prima linea) o pretrattato (secondo linea), intermedio o ad alto rischio, carcinoma renale avanzato o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with previously untreated or pretreated, intermediate or high risk, advanced or metastatic renal cell carcinoma |
| Soggetti con carcinoma renale non trattato o pretrattato, intermedio o ad alto rischio, avanzato o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038399 |
| E.1.2 | Term | Renal carcinoma stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050076 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038400 |
| E.1.2 | Term | Renal carcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the best ORR based on investigator assessment using RECIST 1.1 of the TITAN regimen in untreated (1st line) and pretreated (2nd line) subjects with IMDC intermediate and high risk, advanced RCC with clear cell component |
| Per stimare la migliore ORR basata sulla valutazione del ricercatore utilizzando RECIST 1.1 del regime TITAN in soggetti non trattati (prima linea) e pretrattati (seconda linea) con intermedio IMDC e ad alto rischio, RCC avanzato con componente cellulare chiara |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- PFS (Progression free survival), DOR (Duration of response), Time to Immunotherapy Resistance (TIR) and OS (Overall survival) in untreated (1st line) and pretreated (2nd line) patients, and the overall cohort
- PFS, DOR, TIR and OS in subgroups of IMDC intermediate and high risk patients (1st line, 2nd line, and the overall cohort)
- RR (Remission rate), TTR (Time to response) and DOR after nivolumab/ipilimumab combination “boost” for initial SD (Stable disease) and PD (Progressive disease), respectively
- RR, TTR and DOR after nivolumab/ipilimumab combination “boost” for PD during nivolumab maintenance (including re-treatment)
- Treatment emergent adverse events according to NCI-CTC version 4 (to assess the overall safety and tolerability of the TITAN regimen)
- To assess disease related symptoms in each arm based on the NCCN Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index 19 (Version 2)
- immunological analysis |
- PFS (sopravvivenza libera da progressione), DOR (durata della risposta), tempo alla resistenza all'immunoterapia (TIR) e OS (sopravvivenza complessiva) nei pazienti non trattati (linea 1) e pretrattati (seconda linea)
- PFS, DOR, TIR e OS nei sottogruppi di pazienti IMDC intermedi e ad alto rischio (1a riga, 2a riga e la coorte globale)
- RR (tasso di remissione), TTR (tempo alla risposta) e DOR dopo "boost" combinazione di nivolumab / ipilimumab per SD iniziale (malattia stabile) e PD (malattia progressiva)
- RR, TTR e DOR dopo la combinazione di nivolumab / ipilimumab "boost" per PD durante la manutenzione di nivolumab (compreso il ri-trattamento)
- eventi avversi emergenti di trattamento secondo la versione 4 di NCI-CTC (per valutare la sicurezza globale e la tollerabilità del regime TITAN)
- Per valutare i sintomi correlati alla malattia in ciascun braccio basato sulla valutazione funzionale NCCN dell'indice 21 del sintomo di terapia del cancro e del cancro (versione 2)
- analis |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Written Informed Consent
- Subjects or legally acceptable representatives must have signed and dated an IRB/IEC approved written informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines. This must be obtained before the performance of any protocol related procedures that are not part of normal subject care.
- Subjects or legally acceptable representatives must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory testing, and other requirements of the study.
2. Target Population
- Histological confirmation of RCC with a clear-cell component.
- Advanced (not amenable to curative surgery or radiation therapy) or metastatic (AJCC Stage IV) RCC
- One (antioangiogenic or temsirolimus) or no prior systemic therapy for RCC with the following exception:
One prior adjuvant or neoadjuvant therapy for completely resectable RCC if such therapy did not include an agent that targets
VEGF or VEGF receptors as well as CTLA-4- or PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors, respectively, and if recurrence occurred at least 6 months after the last dose of adjuvant or neoadjuvant therapy.
- KPS of at least 70% (See Appendix 2)
- Measurable disease as per RECIST v1.1
- Tumor tissue (FFPE archival or recent acquisition) must be received by the central pathology (block or unstained slides). (Note: Fine Needle Aspiration [FNA] and bone metastases samples are not acceptable for submission).
- Patients with risk group intermediate or poor will be eligible for the study.
To be eligible as intermediate or poor-risk, at least one of the following prognostic factors as per the International Metastatic RCC
Database Consortium (IMDC) criteria must be present:
1. KPS equal to 70%
2. Less than 1 year from initial diagnosis of RCC (eg, nephrectomy or first diagnostic biopsy) to registration (1st line) or to start of first-line targeted therapy (2nd line), respectively
3. Hemoglobin less than the lower limit of normal (LLN)
4. Corrected calcium concentration greater than the upper limit of normal (ULN)
5. Absolute neutrophil count greater than the ULN
6. Platelet count greater than the ULN
If none of the above factors are present, subjects are not eligible (risk group favorable).
3. Age and Reproductive Status
- Males and Females, = 18 years of age
- Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study drug.
- Women must not be breastfeeding
- Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to follow instructions for method(s) of contraception for a period of 30 days (duration of ovulatory cycle) plus the time required for the investigational drug to undergo five half lives. The terminal half lives of nivolumab and ipilimumab are up to 25 days and 18 days, respectively. WOCBP should use an adequate method to avoid pregnancy for 23 weeks (30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of
investigational drug.
- Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for a period of 90 days (duration of sperm turnover) plus the time required for the investigational drug to undergo five half lives. The terminal half lives of nivolumab and ipilimumab are up to 25 days and 18 days, respectively. Males who receive nivolumab combined with ipilimumab who are sexually active with WOCBP must continue contraception for 31 weeks (90 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug. |
1. Firmato consenso informato scritto
- Soggetti o rappresentanti legalmente accettabili devono avere firmato e datato un modulo di consenso informato approvato da IRB/IEC conformemente alle linee guida regolamentari e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della cura normale del soggetto.
- I soggetti o i rappresentanti legalmente accettabili devono essere disposti e in grado di rispettare visite programmate, piani di trattamento, test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
2. Popolazione Target
- Conferma istologica del RCC con una componente a cellule chiare.
- Avanzato (non amenable a chirurgia curativa o radioterapia) o metastatico(AJCC Stage IV) RCC
- Uno (antioangiogenico o temsirolimus) o nessuna terapia sistemica precedente per RCC con la seguente eccezione:
Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per RCC completamente reascibile, se tale terapia non includeva un agente che si rivolge rispettivamente ai recettori VEGF o VEGF così come agli inibitori del punto di controllo immunitario CTLA-4 o PD-1 / PD-L1 e se la ricorrenza si è verificata a Almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia adiuvante o neoadiuvante
- KPS di almeno il 70% (vedi appendice 2)
- Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
- Il tessuto tumorale (archiviazione FFPE o recente acquisizione) deve essere ricevuto dalla patologia centrale (blocchi o diapositive non conservate). (Nota: l'aspirazione dell'ago fine [FNA] e i campioni di metastasi ossee non sono accettabili per la presentazione)
- i pazienti con gruppo di rischio intermedio o poveri saranno ammissibili allo studio
Per poter beneficiare di intermedia o di scarso rischio, è necessario essere presenti almeno uno dei seguenti fattori prognostici secondo i criteri di International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC):
1. KPS pari al 70%
2. Meno di 1 anno dalla diagnosi iniziale di RCC (ad esempio, nefrectomia o prima biopsia diagnostica) alla registrazione (prima linea) o per iniziare la terapia mirata di prima linea(seconda linea), rispettivamente
3. Emoglobina inferiore al limite inferiore del normale (LLN)
4. Concentrazione calcio corretto superiore al limite superiore del normale (ULN)
5. Conteggio neutrofilo assoluto superiore alla ULN
6. Il valore piastrinico è superiore alla ULN
Se nessuno dei suddetti fattori è presente, i soggetti non sono idonei (gruppo di rischio favorevole).
3. Età e stato riproduttivo
- maschi e femmine, =18 anni di età
- Le donne con potenziale riproduttivo (WOCBP) devono avere un test negativo di siero o urina (sensibilità minima 25 UI / l o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
- Le donne non devono avere l'allattamento al seno
- Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per il metodo oi metodi di contraccezione per un periodo di 30 giorni (durata del ciclo di ovulazione) più il tempo necessario per il farmaco in esame a sottoporsi a cinque metà di vita. La metà terminale terminale di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente di 25 giorni e 18 giorni. WOCBP dovrebbe utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario per il trattamento con nivolumab a cinque metà di vita) dopo l'ultima dose di droga
- I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il metodo oi metodi di contraccezione per un periodo di 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario per il farmaco in esame a
sottoporsi a cinque metà di vita. La metà terminale terminale di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente di 25 giorni e 18 giorni. I maschi che ricevono nivolumab combinati con ipilimumab che sono sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 31 settimane (90 giorni più il tempo necessario per il dosaggio di nivolumab a cinque metà) dopo l'ultima dose di droga in esame |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Target Disease Exceptions
- Any history of or current CNS metastases. Baseline imaging of the brain by MRI (preferred) or CT scan is required within 28 days prior to registration.
2. Medical History and Concurrent Diseases
- Prior systemic treatment with more than one of the following drugs: mTOR, VEGF or VEGF receptor targeted therapy (including, but not limited to, temsirolimus, everolinus, sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib, and bevacizumab).
- Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti CTLA 4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
- Any active or recent history of a known or suspected autoimmune disease or recent history of a syndrome that required systemic corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or immunosuppressive medications except for syndromes which would not be expected to recur in the absence of an external trigger. Subjects with vitiligo or type I diabetes mellitus or residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring hormone replacement are permitted to enroll.
- Any condition requiring systemic treatment with corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days prior to first dose of study drug. Inhaled steroids and adrenal replacement steroid
doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
- Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast.
- Human immunodeficiency virus (HIV) infection or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).Any positive test for hepatitis B or hepatitis C virus indicating acute or chronic infection.
Known medical condition (eg, a condition associated with diarrhea or acute diverticulitis) that, in the investigator’s opinion, would increase the risk associated with study participation or study drug administration or interfere with the interpretation of safety results.
- Major surgery (eg, nephrectomy) less than 28 days prior to the first dose of study drug.
- Anti-cancer therapy less than 28 days prior to the first dose of study drug or palliative, focal radiation therapy less than 14 days prior to the first dose of study drug.
- Presence of any toxicities attributed to prior anti-cancer therapy, other than alopecia, that have not resolved to Grade 1 (NCI CTCAE v4) or baseline before administration of study drug.
3. Physical and Laboratory Test Findings
- Any of the following laboratory test findings:
i) WBC < 2,000/mm3
ii) Neutrophils < 1,500/mm3
iii) Platelets < 100,000/mm3
iv) AST or ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN if liver metastases are present)
v) Total Bilirubin > 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
vi) Serum creatinine > 1.5 x upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance < 40 mL/min (measured or calculated by Cockroft-Gault formula):
Female: CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 0.85/ 72 x serum creatinine in mg/dL
Male: CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 1.00/72 x serum creatinine in mg/dL
4. Allergies and Adverse Drug Reaction
- History of severe hypersensitivity reaction to any monoclonal antibody or any constituent of the product
5. Other Exclusion Criteria
-Subjects who are unable to consent because they do not understand the nature, significance and implications of the clinical trial and therefore cannot form a rational intention in the light of the facts and who don’t have a legally acceptable representative.
- Subject who has been incarcerated or involuntarily institutionalized by court order or by the authorities.
- Participation in another clinical intervention trial 30 days prior to registration |
1.Eccezioni di malattia di terapeuta
- Qualsiasi storia delle metastasi CNS o delle correnti. L'imaging di base del cervello tramite MRI(preferito) o CT è richiesta entro 28 giorni prima della registrazione
2.Storia medica e malattie concorrenti
- Trattamento sistemico precedente con più di uno dei farmaci seguenti: terapia mirata di receptore mTOR, VEGF o VEGF(compresi, ma non limitati a, temsirolimus, everolinus, sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib, bevacizumab)
- trattamento precedente con un anticorpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CD137 o anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente indicato per le vie di co-stimolazione o di controllo
- Qualsiasi storia attiva o recente di una malattia autoimmune conosciuta o sospetta o storia recente di una sindrome che richiedesse corticosteroidi sistemici (>10mg di prednisone equivalente al giorno) o farmaci immunosoppressivi eccetto le sindromi che non si prevede di ricorrere in assenza di un grilletto. Possono essere iscritti soggetti con vitiligine o diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo residuo a causa della tiroidite autoimmune che richiedono solo la sostituzione ormonale
- Qualsiasi condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi(>10mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di farmaco da studio. Gli steroidi inalati e le dosi steroide di sostituzione surrenale >10mg di equivalenti di prednisone al giorno sono ammessi in assenza di malattia autoimmune attiva
- Malattie precedenti attive nei 3 anni precedenti, tranne che per i cancri localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il cancro della pelle delle cellule basali o squamose, il cancro della vescica superficiale o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o del seno
- HIV o AIDS. Ogni prova positiva per l'epatite B o il virus dell'epatite C che indica l'infezione acuta o cronica
Una condizione medica nota(ad esempio una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che a suo avviso aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci o interferire con l'interpretazione dei risultati della sicurezza
-Chirurgia maggiore(ad esempio, nefrectomia) meno di 28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio
-Terapia anti-cancro meno di 28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio o palliativo, radioterapia focale inferiore a 14 giorni prima della prima dose di farmaco in studio
-Presenza di tossicità attribuite a precedenti terapie anti-cancro, diverse dall'alopecia, che non hanno risolto il grado 1(NCI CTCAE v4) o la linea di base prima della somministrazione del farmaco in studio
3.Risultati fisici e di laboratorio
-Uno dei seguenti esiti di laboratorio:
I) WBC<2000/mm3
Ii) Neutrofili<1500/mm3
Iii) Piastrine<100000/mm3
Iv) AST o ALT>3 x ULN(>5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
V) Bilirubina totale>1,5 x ULN(ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che può avere bilirubina totale <3,0 mg/dL)
Vi) creatinina sierica>1,5 x ULN o della creatinina <40mL/min(misurato o calcolato con formula Cockroft-Gault):
F:CrCl=(140 anni in anni) x peso in kg x0,85/72 x creatinina sierica in mg/dL
M:CrCl=(140 anni in anni) x peso in kg x1,00/72 x creatinina sierica in mg/dL
4.Allergie e reazioni avverse
- Storia di reazioni di ipersensibilità severa a qualsiasi anticorpo monoclonale o qualsiasi componente del prodotto
5.Altri
-Subjects che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e pertanto non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti e che non dispongono di un
rappresentante legalmente accettabile
-Soggetto che sia stato incarcerato o involontariamente istituzionalizzato dall'ordine del tribunale o dalle autorità
-Partecipazione ad un altro studio di intervento clinico 30 giorni prima della registrazione |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR based on investigator assessment using RECIST 1.1 of the TITAN regimen in untreated (1st line) and pretreated (2nd line) subjects with IMDC intermediate and high risk, advanced RCC with clear cell component |
| ORR basata sulla valutazione del ricercatore utilizzando RECIST 1.1 del regime TITAN in soggetti non trattati (linea 1) e pretrattati (seconda linea) con IMDC intermedio e ad alto rischio, RCC avanzato con componente cellulare chiara |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 weeks after all subjects have been treated (30 weeks after last patient first treatment) |
| 30 settimane |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Remission rate, Time to response, Duration of response, Progression free Survival, Time to immunotherapy Resistance and Overall survival all as assessed by investigators among all treated subjects, first line subjects, and second line subjects. Patients with IMDC intermediate and high risk will be analysed separately. |
| Tasso di remissione, tempo di risposta, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione, tempo per immunoterapia Resistenza e sopravvivenza complessiva come valutato dagli investigatori tra tutti i soggetti trattati, soggetti di prima linea e soggetti di seconda linea. I pazienti con IMDC intermedio e ad alto rischio saranno analizzati separatamente. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 42 months |
| Dopo 42 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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