Clinical Trial Results:
A phase II single arm clinical trial of a Tailored ImmunoTherapy Approach with Nivolumab in subjects with metastatic or advanced Renal Cell Carcinoma
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Summary
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EudraCT number |
2016-002307-26 |
Trial protocol |
DE BE AT CZ ES IT |
Global end of trial date |
01 Oct 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Oct 2023
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First version publication date |
05 Oct 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0216-ASG
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02917772 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AIO-Studien-gGmbH
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Sponsor organisation address |
Kuno-Fischer-Str. 8, Berlin, Germany, 14057
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Public contact |
Clinical trial desk of the sponsor, AIO-Studien-gGmbH, +49 308145 34431, info@aio-studien-ggmbh.de
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Scientific contact |
Clinical trial desk of the sponsor, AIO-Studien-gGmbH, +49 308145 34431, info@aio-studien-ggmbh.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Oct 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
01 Oct 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Oct 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To estimate the best ORR based on investigator assessment using RECIST 1.1 of the TITAN regimen in untreated (1st line) and pretreated (2nd line) subjects with IMDC intermediate and high risk, advanced RCC with clear cell component
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Protection of trial subjects |
This study was planned, analyzed and conducted according to the study protocol and in accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) ‚Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)‘, CPMP/ICH/135/95, based on the principles of the Declaration of Helsinki (1964) and its October 1996 amendment (Somerset West, South Africa). The study was duly conducted in compliance with the German Arzneimittelgesetz (AMG; German Drug Law), and the corresponding Directive 2001/20/EC. Subjects were fully informed regarding all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Oct 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
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Worldwide total number of subjects |
207
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EEA total number of subjects |
194
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
103
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From 65 to 84 years |
99
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The first patient was screened on 28-Oct-2016. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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1st line | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nivolumab Induction Monotherapy:
Subjects received nivolumab 240 mg monotherapy Q2W for 8 dosings (16 weeks).
Treated subjects were evaluated during induction for response according to RECIST 1.1 guidelines at week 8 (± 1 week) and 16 (± 1 week) after first dose.
Tailored Treatment Approach:
Tumor assessment results, together with the investigator's judgement, informed susequent treatment: continuation of nivolumab induction monotherapy, switch to nivolumab/ipilimuab “boost” therapy, or switch to nivolumab maintenance therapy. During "boost" cycles, nivolumab was administered at 3 mg/kg body weight, Q3W.
Nivolumab maintenance: 240 mg monotherapy Q2W
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ipilimumab was only administered during "boost" cycles. Dosage was 1 mg/kg body weight, Q3W.
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Arm title
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2nd line | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nivolumab Induction Monotherapy:
Subjects received nivolumab 240 mg monotherapy Q2W for 8 dosings (16 weeks).
Treated subjects were evaluated during induction for response according to RECIST 1.1 guidelines at week 8 (± 1 week) and 16 (± 1 week) after first dose.
Tailored Treatment Approach:
Tumor assessment results, together with the investigator's judgement, informed susequent treatment: continuation of nivolumab induction monotherapy, switch to nivolumab/ipilimuab “boost” therapy, or switch to nivolumab maintenance therapy. During "boost" cycles, nivolumab was administered at 3 mg/kg body weight, Q3W.
Nivolumab maintenance: 240 mg monotherapy Q2W
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ipilimumab was only administered during "boost" cycles. Dosage was 1 mg/kg body weight, Q3W.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
1st line
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
2nd line
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Objective response rate (ORR) | |||||||||
End point description |
The primary endpoint was ORR (based on investigator assessments) among all treated subjects, first line subjects and second line subjects. It was defined as the number of subjects with best overall response (BOR) of CR or PR divided by the number of all treated subjects, first line subjects or second line subjects. Best overall response was defined as the best response designation, as determined by investigator, recorded between the date of first dose and the date of objectively documented immunotherapy resistance per RECIST v1.1 or the date of subsequent therapy, whichever occurred first. For subjects stopping treatment for reasons other than immunotherapy resistance, delayed immunotherapy responses were recorded until subsequent therapy to determine BOR. For subjects without documented immunotherapy-refractory disease or subsequent therapy, all available response designations contributed to the ORR determination.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
ORR was based on best overall response, which was recorded between the date of first dose and the date of objectively documented immunotherapy resistance per RECIST v1.1 (see below for exceptions). Tumor assessment was performed every 8 weeks.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of 1st line ORR | |||||||||
Statistical analysis description |
Results for first and second line were analysed separately against respective H0, which was ORR = 25% for each treatment line and referred to nivolumab monotherapy. In other words, the two treatment groups were NOT compared against each other. Subjects in the analysis for 1st line are 109.
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Comparison groups |
1st line v 2nd line
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Number of subjects included in analysis |
207
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.008 | |||||||||
Method |
Exact test | |||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of 2nd line ORR | |||||||||
Statistical analysis description |
Results for first and second line were analysed separately against respective H0, which was ORR = 25% for each treatment line and referred to nivolumab monotherapy. In other words, the two treatment groups were NOT compared against each other. Subjects in the analysis for 2nd line are 98.
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Comparison groups |
2nd line v 1st line
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Number of subjects included in analysis |
207
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.083 | |||||||||
Method |
Exact test | |||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Best overall response (BOR) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Best overall response was defined as the best response designation, as determined by investigator, recorded between the date of first dose and the date of objectively documented immunotherapy resistance per RECIST v1.1 or the date of subsequent therapy, whichever occurred first. For subjects stopping treatment for reasons other than immunotherapy resistance, delayed immunotherapy responses were recorded until subsequent therapy to determine BOR. For subjects without documented immunotherapy-refractory disease or subsequent therapy, all available response designations contributed to the BOR determination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Response was recorded between the date of first dose and the date of objectively documented immunotherapy resistance per RECIST v1.1 or the date of subsequent therapy, whichever occurred first. See below for futher exceptions.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
For both treatment groups, upper limits of confidence intervals were not estimable (NE). The figure 10000000 was entered in lieu.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
See ORR and BOR
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to immunotherapy resistance (TIR) | ||||||||||||
End point description |
Clinical deterioration in the absence of unequivocal evidence of progression (per RECIST 1.1) was not considered progression for purposes of determining TIR. Subjects who died without a reported prior progression were considered to have progressed on the date of their death. Subjects who did not progress or died were censored on the date of their last evaluable tumor assessment. Subjects who did not have any on study tumor assessments and did not die were censored on the date they were registered. Subjects who started any subsequent anti-cancer therapy without a prior reported progression were censored at the last evaluable tumor assessment prior to or on the date of initiation of the subsequent anti-cancer therapy. In case of substantial change of anticancer therapy, patients were considered to have progressed on the date of start of therapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
It was defined as the time from first dosing date to the date of documented tumor progression based on investigator assessments (per RECIST 1.1) at the end of 4 “boost” cycles or within 3 months after the last “boost” cycle, or death due to any cause.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||
End point description |
For 2nd line patients, the upper limit of the confidence interval was not estimable (NE). The figure 10000000 was entered in lieu.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
OS was defined as the time from first dosing date to the date of death. A subject who did not die was censored at last known date alive.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression-free survival | ||||||||||||
End point description |
Clinical deterioration in the absence of unequivocal evidence of progression (per RECIST 1.1) was not considered progression for purposes of determining PFS. Subjects who died without a reported prior progression were considered to have progressed on the date of their death. Subjects who did not progress or died were censored on the date of their last evaluable tumor assessment. Subjects who did not have any on study tumor assessments and did not die were censored on the date they were registered. Subjects who started any subsequent anti-cancer therapy without a prior reported progression were censored at the last evaluable tumor assessment prior to or on the date of initiation of the subsequent anti-cancer therapy. In case of substantial change of anti-cancer therapy, patients were considered to have progressed on the date of start of therapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
PFS was defined as the time from first dosing date to the date of the first documented tumor progression based on investigator assessments (per RECIST 1.1), or death due to any cause.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded from first IMP dosing until 100 days after individual end of treatment.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Oct 2016 |
- Addition of the term legally acceptable representatives when signing the consent form in the inclusion criteria a) and b) and correspondingly in the exclusion criterion "o) Subjects who are unable to consent because they do not understand the nature, significance and implications of the clinical trial and therefore cannot form a rational intention in the light of the facts and who don’t have a legally acceptable representative". The possibility of a legally acceptabele representative giving consent to participation in the clinical trial was already provided for in the approved protocol version 1.1. of 21.6.2016 and was taken into account accordingly in the patient information and consent forms. In order to ensure completeness and accuracy, the wording of the inclusion criterion was adapted accordingly.
- Revision of the exclusion criterion "History of severe hypersensitivity reaction to any monoclonal antibody or any constituent of the product" according to the deficiency letter of the PEI (enclosed with the initial application).
- Addition of the exclusion criterion "Participation in another clinical intervention trial 30 days prior to registration".
- According to RECIST 1.1 guidelines, it is recommended for single-arm studies with the endpoint Objective Remission Rate (ORR) to conduct a confirmatory tumour assessment after 28 days at the earliest in case of a response (partial response or complete response). The performance of the confirmatory scan was not included in protocol version 1.1. A confirmatory scan after 6 weeks (+1 week) was added to all necessary sections of the protocol in version 2.0 to ensure that the protocol complies with the applicable requirements for response evaluation according to RECIST 1.1.
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27 Jul 2017 |
- The definition of a new baseline was added in accordance with another protocol of the sponsor and the same IMPs (Eudra-CT: 2016-004857-33). It was necessary to make clear that a new baseline according to RECIST 1.1 has to be defined before “boost” initiation based on the last prior tumor assessment. To state this more precisely in the respective sections was necessary to ensure a correct treatment decision. The determination of the ORR was specified to be related to the baseline tumor assessment prior to first dose. A new baseline has to be defined before “boost” initiation for a correct recording of response or therapy failure. This is necessary to assess the effect of “boost” and subsequent treatment decisions.
In addition, chapter 3.2 Post Study Access to Therapy was clarified in line with the approval of the investigational medicinal products and taking patient safety into account.
- In Chapter 3.5 Discontinuation of Subjects Following any Treatment with Study Drug, the criterion of rapid progression was included as a discontinuation criterion, depending on the decision of the investigator.
- Specification of physical examinations in screening (Table 5.1-1) and safety assessments (table 5.1-2): “physical examination: Includes: general appearance; head, eyes, nose…”.
- New information/instructions on the treatment of adverse events and permanent discontinuation of treatment with study drug(s) were added and the time period for the collection and reporting of SAEs (from the first dose of study drug and up to 100 days after the last dose of study drug(s)) was extended in line with another clinical trial of the sponsor with the same study drug(s). The time period for the collection and reporting of SAEs (from the first dose of the investigational product and until 100 days after the last dose of the investigational product(s)) is clarified.
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24 May 2018 |
Due to delays in starting up the trial in international countries the planned number of 200 patients was not reached after 18 months. Therefore, the recruitment period was prolonged for 6 months to enable that patients can be included in all 8 participating countries. Total study duration was prolonged accordingly. Besides the prolongation of study duration, protocol was specified and adjusted considering experiences from the practice, especially for evaluation of tumor assessments within the planned time frame and the exact timing of treatment doses. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
