| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally advanced or metastatic melanoma |
| Melanoma resecable metastásico o localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced melanoma |
| melanoma avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025669 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of atezo + cob+ vem compared with placebo +cobi +vem |
| Para evaluar la eficacia de atezo + Cobi +vem en comparación con placebo +cobi + vem |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy of atezo+ cobi +vem compared with placebo+ cobi +vem |
| Para evaluar la eficacia de atezo+ Cobi + vem en comparación con placebo + cobi +vem |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed informed consent form
- Women and men, age >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or1
- Histologically confirmed Stage IV (metastatic) or unresectable Stage IIIc (locally advanced) melanoma, as defined by the American Joint Committee on Cancer, 7th revised edition
- Measurable disease, according to response evaluation criteria in solid tumours (RECIST), v1.1
- Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to first dose of study drug treatment:
–Absolute neutrophil count (ANC) >= 1.5 × 10 exp9/L
–Platelet count >= 100 × 10 exp9/L
–Hemoglobin >= 9 gram (g)/decilitre (dL)
–Albumin >= 2.5 g/dL
–Bilirubin <= 1.5 × the upper limit of normal (ULN)
- AST and ALT ≤ 2.0×ULN
- ALP ≤ 2.5×ULN or, for patients with documented liver or bone metastases, ALP ≤ 5×ULN
-Patients with documented liver or bone metastases: alkaline phosphatase <= 5 × ULN
–Serum creatinine <= 1.5 × ULN or creatinine clearance (CrCl) >= 40 mL/min on the basis of measured CrCl from a 24-hour urine collection or Cockroft-Gault glomerular filtration rate estimation: (140-age) x (weight in kg) x (0.85 if female) 72 x (serum creatinine in milligram/dL)
- Ability and capacity to comply with the study and follow-up procedure
- For patients not receiving therapeutic anticoagulation: INR or aPTT ≤ 1.5×ULN within 28 days prior to initiation of study treatment
- For patients receiving therapeutic anticoagulation: stable anticoagulant regimen and stable INR during the 28 days immediately preceding initiation of study treatment
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a contraceptive method with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for 6 months after the last dose of study treatment
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm |
Documento de consentimiento informado firmado.
- Edad ≥ 18 años.
- Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, según la opinión del investigador.
- Melanoma en estadio IV (metastásico) o IIIc no resecable (localmente avanzado)
confirmado histológicamente, según la definición del American Joint Committee on Cancer, 7ª edición revisada.
- Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1.
- Función hematológica y de órganos efectores adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos, obtenidos en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio:
+ RAN ≥ 1,5 x 10^9 /l sin apoyo con factor estimulador de las colonias de granulocitos
+ Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/l sin transfusiones.
+ Hemoglobina ≥ 90 g/l sin transfusiones.
+ Albúmina sérica ≥ 25 g/l.
+ Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN.
+ AST y ALT ≤ 2,0 veces el LSN.
+ Fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 veces el LSN o, en los pacientes con metástasis
hepáticas u óseas documentadas, FA ≤ 5 veces el LSN.
+ Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min, a tenor de un CrCl medido a partir de orina recogida durante 24 horas o una estimación de la filtración glomerular según la fórmula de Cockroft-Gault:
(140-edad) x (peso en kg) x (0.85 en las mujeres)/ 72 x (creatinina sérica en miligramos/dL)
- Habilidad y capacidad para cumplir con el estudio y el proceso de seguimiento
- Pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica: INR o TTPa ≤ 1,5 veces
el LSN en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
- Pacientes que estén recibiendo anticoagulación terapéutica: tratamiento anticoagulante estable e INR estable durante los 28 días inmediatamente anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar abstinencia (de relaciones
heterosexuales) o de utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fracasos < 1% anual durante el período de tratamiento y hasta seis meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
- Varones: compromiso de practicar abstinencia (de relaciones heterosexuales) o de usar métodos anticonceptivos y de no donar semen |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Major surgical procedure other than for diagnosis within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
• Traumatic injury within 2 weeks prior to initiation of study treatment
• Palliative radiotherapy within 14 days prior to initiation of study treatment
• Active malignancy (other than BRAFV600 mutation−positive melanoma) or malignancy within 3 years prior to screening, with the exception of resected melanoma, resected basal cell carcinoma (BCC), resected cutaneous squamous cell carcinoma (SCC), resected carcinoma in situ of the cervix, resected carcinoma in situ of the breast, in situ prostate cancer, limited-stage bladder cancer, or other curatively treated malignancies from which the patient has been disease-free for at least 3 years
• History of or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination that is considered a risk factor for neurosensory retinal detachment, central serous chorioretinopathy, retinal vein occlusion (RVO), or neovascular macular degeneration
• History of clinically significant cardiac dysfunction
• Untreated or actively progressing CNS lesions (carcinomatous meningitis)
• History of metastases to brain stem, midbrain, pons, or medulla, or within 10 mm of the optic apparatus (optic nerves and chiasm)
• History of leptomeningeal metastatic disease
• History of intracranial hemorrhage
• Current severe, uncontrolled systemic disease (including, but not limited to, clinically significant cardiovascular, pulmonary, or renal disease) other than cancer
• Anticipated use of any concomitant medication during or within 7 days prior to initiation of study treatment that is known to cause QT prolongation (which may lead to torsades de pointes)
• Any psychological, familial, sociological, or geographical condition that may hamper compliance with the protocol and follow-up after treatment discontinuation
• History of malabsorption or other clinically significant metabolic dysfunction that may interfere with absorption of oral study treatment
• Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study
• Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
• History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
• History of autoimmune disease
• Known clinically significant liver disease, including alcoholism, cirrhosis, fatty liver, and other inherited liver disease as well as active viral disease
• Active tuberculosis
• Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
• Signs or symptoms of infection within 2 weeks prior to initiation of study treatment
• Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
• Treatment with therapeutic oral or intravenous (IV) antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
• Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during the course of the study
• Treatment with systemic immunosuppressive medication (including, but not limited to, prednisone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti−tumor necrosis factor (TNF)-α agents) within 2 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during the course of the study
• Known hypersensitivity to biopharmaceutical agents produced in Chinese hamster ovary cells
• Known hypersensitivity to any component of the atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib formulations
• History of severe allergic, anaphylactic or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
• Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent
• Inability or unwillingness to swallow pills
• Requirement for concomitant therapy or food that is prohibited during the study |
- Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o que sea previsiblemente necesaria en el transcurso del estudio.
- Lesión traumática en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
- Radioterapia paliativa en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
- Neoplasia maligna activa (distinta de melanoma mutación BRAFV600 positiva) o neoplasia maligna en los 3 años previos a la selección, a excepción de melanoma extirpado, carcinoma basocelular extirpado, carcinoma espinocelular cutáneo extirpado, carcinoma in situ de cuello uterino extirpado, carcinoma in situ de mama extirpado, cáncer in situ de próstata, cáncer de vejiga en estadio limitado u otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa de las que el paciente se haya mantenido libre de enfermedad durante al menos 3 años.
-Antecedentes o datos de enfermedad retiniana en la exploración oftalmológica que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de venas retinianas (OVR) o degeneración macular neovascular.
- Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa
- Lesiones del SNC no tratadas o en progresión activa (meningitis carcinomatosa).
Antecedentes de metástasis en el tronco encefálico, mesencéfalo, protuberancia o bulbo raquídeo o a una distancia igual o inferior a 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma).
- Antecedentes de metástasis leptomeníngeas.
- Antecedentes de hemorragia intracraneal.
- Enfermedad sistémica incontrolada y grave (entre otras, enfermedad cardiovascular, pulmonar o renal clínicamente significativa) distinta de un cáncer.
- Uso previsto de cualquier medicamento concomitante en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio o durante el mismo que se sabe que causa prolongación del intervalo QT (lo que podría causar una taquicardia helicoidal [torsades de pointes]).
- Cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo y el seguimiento tras la suspensión del tratamiento.
- Antecedentes de malabsorción u otra disfunción metabólica clínicamente significativa que pueda dificultar la absorción del tratamiento del estudio por vía oral.
- Mujer embarazada o en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio.
- Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante, neumonitis medicamentosa, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
- Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria.
-Hepatopatía clínicamente significativa conocida, como alcoholismo, cirrosis, esteatosis hepática u otra hepatopatía hereditaria, así como enfermedad vírica activa
- Tuberculosis activa.
- Infección grave en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio, entre ellas, hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave.
- Signos o síntomas de infección en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
- Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, signo en la exploración física o resultado analítico que contraindique el uso de un fármaco experimental, pueda afectar a la interpretación de los resultados o suponga un riesgo elevado de sufrir complicaciones del tratamiento para los pacientes.
- Tratamiento con antibióticos con fines terapéuticos por vía oral o intravenosa (IV) en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
- Tratamiento con inmunodepresores sistémicos (entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del factor de necrosis tumoral α) en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de necesitarlos durante el transcurso del estudio.
Hipersensibilidad conocida a biofármacos producidos en células de ovario de hámster chino.
- Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de las formulaciones de atezolizumab, cobimetinib o vemurafenib.
- Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas o de de otro tipo de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
- Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación o participación en otro ensayo clínico con fines terapéuticos.
- Incapacidad o falta de disposición a tragar pastillas.
- Necesidad de tratamiento concomitante o alimentos que estén prohibidos durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined by the investigator according to RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first |
| PFS, definida como el tiempo transcurrido entre la randomización y el primer episodio de progresión de la enfermedad, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When 300 PFS events have occurred |
| Cuando se hayan producido aproximadamente 300 episodios de SSP |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined by an IRC according to RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first
•Objective response, defined as a CR or PR on two consecutive occasions ≥ 4 weeks apart, as determined by the investigator according to RECIST v1.1
•DOR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression, as determined by the investigator according to RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first
•OS, defined as the time from randomization to death from any cause
•2-year landmark survival, defined as survival at 2 years
•Time to deterioration in global health status, defined as the time from randomization to first observed ≥ 10 point decrease in EORTC QLQ-30 linearly transformed global health status scale score that is sustained for two consecutive assessments or followed by death while the patient is on treatment
Time to deterioration in physical functioning, defined as the time from randomization to first observed ≥10 point decrease in EORTC QLQ-30 linearly transformed physical functioning scale score that is sustained for two consecutive assessments or followed by death while the patient is on treatment |
-La SSP se define como el tiempo transcurrido entre la randomización y el primer episodio de progresión de la enfermedad, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST versión 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
-Respuesta objetiva, definida como una RC o RP en dos ocasiones consecutivas separadas por un mínimo de 4 semanas, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, versión 1.1
-DR, definida como el tiempo transcurrido entre el primer episodio de una respuesta objetiva documentada y la progresión de la enfermedad, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
-SG, definida como el tiempo transcurrido entre la randomización y la muerte por cualquier causa supervivencia de referencia a los 2 años, definida como la supervivencia al cabo de 2 años
-Tiempo hasta el deterioro del estado de salud general, definido como el tiempo transcurrido entre la randomización y la primera disminución ≥ 10 puntos observada en la puntuación en la escala de estado de salud general con transformación lineal del cuestionario QLQ-30 de la EORTC que se mantenga durante dos evaluaciones consecutivas o se siga de la muerte mientras el paciente aún está en tratamiento
-Tiempo hasta el deterioro de la función física, definido como el tiempo transcurrido entre la randomización y la primera disminución ≥ 10 puntos observada en la puntuación en la escala de función física con transformación lineal del cuestionario QLQ-30 de la EORTC que se mantenga durante dos evaluaciones consecutivas o se siga de la muerte mientras el paciente aún está en tratamiento
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS – analysis will be performed when approximately 385 deaths have occurred |
| El análisis final de la SG se llevará a cabo cuando se hayan producido unas 385 muertes. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients enrolled have been followed until death, withdrawal of consent, lost to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. see protocol section 3.2 |
| El estudio finalizará cuando todos los pacientes reclutados hayan sido objeto de seguimiento hasta que se produzca su muerte, retirada del consentimiento, pérdida para el seguimiento o el promotor decida poner fin al ensayo, lo que ocurra antes..ver protocolo seccion 3.2 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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