Clinical Trial Results:
A Phase III, Double-blinded, Randomized, Placebo-controlled Study of Atezolizumab Plus Cobimetinib and Vemurafenib Versus Placebo Plus Cobimetinib and Vemurafenib in Previously Untreated BRAFV600 Mutation-positive Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Melanoma
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Summary
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EudraCT number |
2016-002482-54 |
Trial protocol |
ES HU DE AT GB NL PL PT GR FR BE IT |
Global end of trial date |
01 Jul 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Jul 2025
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First version publication date |
12 Jul 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CO39262
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02908672 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4058
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Jul 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Jul 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main purpose of this study was to evaluate the efficacy of atezolizumab plus cobimetinib plus vemurafenib (atezo + cobi + vem) compared with placebo plus cobimetinib plus vemurafenib (pbo + cobi + vem) in participants with previously untreated, B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase (BRAF) V600 mutation-positive, metastatic, or unresectable locally advanced melanoma.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jan 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
85 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 8
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Worldwide total number of subjects |
514
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EEA total number of subjects |
302
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
394
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From 65 to 84 years |
118
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 514 participants with BRAFV600 mutation positive metastatic or unresectable locally advanced melanoma took part in the study at 112 investigational sites in 20 countries from 13 January 2017 to 01 Jul 2024. Study was closed early by sponsor due to slower-than-anticipated OS event accumulation, & hence was considered to be completed. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants received either Pbo+Cobi+Vem or Atezo+Cobi+Vem. 26 participants in pbo+cobi+vem arm were included for safety analysis (22 in atezo+cobi+vem arm stopped run-in treatment & 4 completed the run-in treatment but none of them received atezo). 2 participants in pbo+cobi+vem arm received atezo & were included in atezo+cobi+vem arm for safety. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Run-in Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Pbo + Cobi + Vem | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received vemurafenib, 960 milligrams (mg) (four, 240 mg tablets), orally (PO), twice a day (BID) along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, once a day (QD) on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab matching placebo as intravenous (IV) infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined disease progression (PD), death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cobimetinib
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Investigational medicinal product code |
RO5514041
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cobimetinib, 60 mg tablets, PO, QD administered on Days 1 to 21 of each 28-day cycle during the Run-in Period.
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Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
RO5185426
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib, 960 mg tablets, PO BID administered on Days 1 to 28 of each 28-day cycle during the Run-in Period.
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Arm title
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Arm B: Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
RO5185426
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib, 960 mg tablets, PO, BID administered on Days 1 to 21, and 720 mg tablets, PO, BID administered on Days 22-28 of each 28-day cycle during the Run-in Period.
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Investigational medicinal product name |
Vemurafenib placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib matching placebo, PO, BID administered on Days 22 to 28 of each 28-day cycle during the Run-in period.
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Investigational medicinal product name |
Cobimetinib
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Investigational medicinal product code |
RO5514041
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cobimetinib, 60 mg tablets, PO, QD administered on Days 1 to 21 of each 28-day cycle during the Run-in Period.
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Period 2
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Period 2 title |
Triple Combination Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Pbo + Cobi + Vem | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab matching placebo as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Atezolizumab Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab matching placebo as IV infusion administered on Days 1 and 15 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
RO5185426
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib 960 mg, PO, BID administered on Days 1 to 28 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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Investigational medicinal product name |
Cobimetinib
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Investigational medicinal product code |
RO5514041
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cobimetinib, 60 mg tablets, PO, QD administered on Days 1 to 21 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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Arm title
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Arm B: Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cobimetinib
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Investigational medicinal product code |
RO5514041
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cobimetinib, 60 mg tablets, PO, QD administered on Days 1 to 21 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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Investigational medicinal product name |
Vemurafenib Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib matching placebo, PO, BID administered on Days 1 to 21 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
RO5541267
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab, 840 mg, IV infusion was administered on Days 1 and 15 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
RO5185426
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib, 720 mg tablets, PO, BID administered on days 1-28 of each 28-day cycle during the Triple Combination Period.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 7 participants completed run-in but did not receive Pbo or Atezo after completing run-in. Hence, they are not presented here. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 milligrams (mg) (four, 240 mg tablets), orally (PO), twice a day (BID) along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, once a day (QD) on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab matching placebo as intravenous (IV) infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined disease progression (PD), death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Atezo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 milligrams (mg) (four, 240 mg tablets), orally (PO), twice a day (BID) along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, once a day (QD) on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab matching placebo as intravenous (IV) infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined disease progression (PD), death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||
Reporting group title |
Arm B: Atezo + Cobi + Vem
|
||
Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||
Reporting group title |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem
|
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab matching placebo as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||
Reporting group title |
Arm B: Atezo + Cobi + Vem
|
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||
Subject analysis set title |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab matching placebo as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first.
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Subject analysis set title |
Arm B: Atezo + Cobi + Vem
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. During triple combination period (Cycle 1 onwards), participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first.
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS), as Determined by Investigator Using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first occurrence of PD, as determined by the investigator according to RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurred first. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters (SOD) of target lesions, taking as reference smallest sum on study, including baseline. In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of at least 5 millimeters (mm). ITT population included all randomized participants, whether or not study treatment was received.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to PD or death due to any cause, whichever occurred first (up to approximately 33 months)
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Statistical analysis title |
Pbo + Cobi + Vem vs Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified Hazard Ratio
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Comparison groups |
Arm B: Atezo + Cobi + Vem v Arm A: Pbo + Cobi + Vem
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Number of subjects included in analysis |
514
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0224 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.79
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.64 | ||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||
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End point title |
PFS as Determined by Independent Review Committee (IRC) Using RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined by the IRC according to RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurred first. PD was defined as at least a 20% increase in the SOD of target lesions, taking as reference smallest sum on study, including baseline. In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. ITT population included all randomized participants, whether or not study treatment was received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to PD or death due to any cause, whichever occurred first (up to approximately 33 months)
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Statistical analysis title |
Pbo + Cobi + Vem vs Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem v Arm B: Atezo + Cobi + Vem
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Number of subjects included in analysis |
514
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1607 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.85
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.67 | ||||||||||||
upper limit |
1.07 | ||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Objective Response (OR), as Determined by Investigator Using RECIST V1.1 | ||||||||||||
End point description |
OR rate was defined as percentage of participants with partial response (PR) or complete response (CR) on 2 consecutive occasions ≥ 4 weeks apart as determined by the investigator using RECIST v.1.1. CR was defined as the disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the SOD of target lesions, taking as reference the baseline SOD. ITT population included all randomized participants, whether or not study treatment was received. Only participants with measurable disease at baseline were analyzed for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to PD or death due to any cause, whichever occurred first (up to approximately 56 months)
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Statistical analysis title |
Pbo + Cobi + Vem vs Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem v Arm B: Atezo + Cobi + Vem
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Number of subjects included in analysis |
501
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.6997 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in response rate | ||||||||||||
Point estimate |
1.63
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-6.9 | ||||||||||||
upper limit |
10.15 | ||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR), as Determined by Investigator Using RECIST v1.1 | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from the first occurrence of a documented OR to PD, as determined by the investigator according to RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurred first. PD was defined as at least a 20% increase in the SOD of target lesions, taking as reference smallest sum on study, including baseline. In addition to the relative increase of 20%, the SOD must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. CR was defined as the disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the SOD of target lesions, taking as reference the baseline SOD. ITT population included all randomized participants, whether or not study treatment was received. Only participants with measurable disease at baseline were analyzed for this outcome measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to PD or death due to any cause, whichever occurred first (up to approximately 56 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death from any cause. ITT population included all randomized participants, whether or not study treatment was received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to death due to any cause (up to approximately 85 months)
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Statistical analysis title |
Pbo + Cobi + Vem vs Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem v Arm B: Atezo + Cobi + Vem
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Number of subjects included in analysis |
514
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1191 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.84
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.67 | ||||||||||||
upper limit |
1.05 | ||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Who Have Survived at 2 Years | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with OS which was defined as the time from randomization to death from any cause. The Kaplan-Meier approach was used to estimate 2-year landmark survival rate. The 95% CI of landmark survival rate was calculated using the standard error derived from Greenwood's formula. ITT population included all randomized participants, whether or not study treatment was received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years
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Statistical analysis title |
Pbo + Cobi + Vem vs Atezo + Cobi + Vem | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Pbo + Cobi + Vem v Arm B: Atezo + Cobi + Vem
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Number of subjects included in analysis |
514
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0693 | ||||||||||||
Method |
Z-test | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Event Free Rate | ||||||||||||
Point estimate |
8.2
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.65 | ||||||||||||
upper limit |
17.04 | ||||||||||||
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End point title |
Time to Deterioration in Global Health Status (GHS) Determined Using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) Scale Score | ||||||||||||
End point description |
Time to deterioration in GHS/health-related quality of life (HRQoL)=time from randomization to first observed ≥10-point decrease in EORTC QLQ-C30 linearly transformed GHS/HRQoL scale score sustained for 2 consecutive assessments or followed by death while participant is on treatment. EORTC QLQ-C30 has 30 questions & assess 5 aspects of participant functioning (physical, emotional, role, cognitive &social), 3 symptom scales (fatigue, nausea, vomiting &pain), GHS/QoL & 6 single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea &financial difficulties). GHS/QoL scored on a 7-point scale (1=Very Poor - 7=Excellent). Obtained scores are linearly transformed to score range of 0-100. Higher scores=higher response level & better QoL. ITT population. 9999=median & upper limit of 95% confidence interval (CI) was not estimable due to insufficient number of participants with event. 99999=upper limit of 95% CI was not estimable due to insufficient number of participants with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to PD or death due to any cause, whichever occurred first (up to approximately 33 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Deterioration in Physical Functioning (PF) Determined Using EORTC QLQ-C30 Scale Score | ||||||||||||
End point description |
Time to deterioration in PF=time from randomization to first observed ≥10-point decrease in EORTC QLQ-C30 linearly transformed PF scale score sustained for 2 consecutive assessments or followed by death while participant is on treatment. EORTC QLQ-C30 has 30 questions & assess 5 aspects of participant functioning (physical, emotional, role, cognitive &social), 3 symptom scales (fatigue, nausea, vomiting &pain), GHS/QoL & 6 single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea &financial difficulties). PF scale=5 questions about PF & daily activities (strenuous activities, long & short walks, bed/chair rest &needing help with eating, dressing, washing themselves/using the toilet). PF scored on 4-point scale (1=Not at All-4=Very Much). Obtained scores linearly transformed to score range of 0-100, higher scores=higher response level, functioning/support. ITT population. 9999= upper limit of 95% CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to PD or death due to any cause, whichever occurred first (up to approximately 33 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
AE=any untoward medical occurrence in a participant when administered a pharmaceutical product regardless of causal relationship with this treatment. AE can therefore be any unfavorable & unintended sign, symptom/disease temporally associated with use of an investigational product, whether or not considered related to investigational product. SAE=any significant hazard, contraindication, side effect that is fatal or life-threatening, requires hospitalization/prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, is medically significant or requires intervention to prevent one or other of outcomes listed above. All AEs were reported until 30 days & SAEs until 90 days after the final dose of study treatment or until initiation of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurred first. Safety population included all participants who received any amount of any atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 85 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Serum Concentration of Atezolizumab [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic (PK)-evaluable population included all participants who have received any dose of atezolizumab and for whom at least one evaluable PK sample was collected. n=number of participants with data available for analysis at the specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion Day 1 of Cycles 1-4; 30 minutes post-infusion Day 1 of Cycles 1 and 4; at Atezolizumab discontinuation (up to approximately 33 months) (1 Cycle = 28 days)
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data only for concentration of atezolizumab (Atezo + Cobi + Vem arm). Hence only this arm has been included. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Plasma Concentration of Cobimetinib Dose: 20/40 mg | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Cobi PK-evaluable population included all participants who received any dose of cobimetinib 20/40 mg and for whom at least one evaluable PK sample was collected. n=number of participants with data available for analysis at the specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose (0 hour) and 3 to 6 hours post dose on Day 15 of Cycles 1 and 4 (1 Cycle = 28 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Plasma Concentration of Cobimetinib Dose: 60 mg | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Cobi PK-evaluable population included all participants who received any dose of Cobimetinib 60 mg and for whom at least one evaluable PK sample was collected. n=number of participants with data available for analysis at the specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose (0 hour) and 3 to 6 hours post dose on Day 15 of Cycles 1 and 4 (1 Cycle = 28 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Plasma Concentration of Vemurafenib | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Vem PK-evaluable population included all participants who received any dose of vemurafenib and for whom at least one evaluable PK sample was collected. n=number of participants with data available for analysis at the specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose (0 hour) and 3 to 6 hours post dose on Day 15 of Cycles 1 and 4 (1 Cycle = 28 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Positive for Anti-drug Antibodies (ADA) to Atezolizumab [2] | ||||||||||||
End point description |
Presence of ADAs against atezolizumab during the study relative to the presence of ADAs at baseline. The percentage of ADA-positive participants after drug administration were determined for participants exposed to atezolizumab. For determining post-baseline incidence, participants were considered to be ADA-positive if they were ADA-negative or had missing data at baseline but developed an ADA response following study drug exposure, or if they were ADA-positive at baseline and the titer of 1 or more post-baseline samples was at least 0.60 titer units (t.u.) greater than the baseline titer result. ADA-evaluable population included participants who received at least one dose of atezolizumab and had ≥ 1 post-baseline ADA result. n=number of participants with data available for analysis at the specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion Day 1 of Cycles 1-4 (1 Cycle=28 days); at Atezolizumab discontinuation (approximately up to 33 months)
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| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data only for ADA data for Atezolizumab, for the Atezo + Cobi + Vem arm. Hence only this arm has been included. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Run-in Period: 28 days
Triple Combination Period: From the first dose of study treatment in the Triple Combination Period (Day 29) up to approximately 85 months
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population. 26 were included in the pbo+cobi+vem arm for safety (22 participants in atezo+cobi+vem arm stopped run-in treatment & 4 in atezo+cobi+vem arm completed the run-in treatment but none received atezo). 2 participants in pbo+cobi+vem arm received atezo & were considered in the atezo+cobi+vem arm for safety analysis.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Run-in - Pbo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID along with cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets), PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Triple combination: Pbo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
After the 28-day run-in, participants received atezolizumab matching placebo as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21 and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Triple combination: Atezo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
After the 28-day run-in period, participants received atezolizumab 840 mg as IV infusion on Days 1 and 15, cobimetinib, 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD, on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28. Study treatment was continued until investigator determined PD, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Run-in - Atezo + Cobi + Vem
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Reporting group description |
Participants received vemurafenib, 960 mg (four, 240 mg tablets) PO, BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO, QD on Days 1 to 21 only followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO, BID and vemurafenib matching placebo, PO, BID on Days 22 to 28 during the 28 day run-in period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Jul 2017 |
The following changes were made as per amendment 3: Inclusion criteria were added to include participants with prior neoadjuvant and adjuvant chemotherapy. Additional laboratory tests were added for safety. Inclusion criteria
for BRAF testing and measurable disease were clarified. Exclusion criteria language for cancer-related, ocular, cardiac, and central nervous system was updated for clarification. Language for history of autoimmune disease in Additional Exclusion Criteria was updated for clarification and Appendix 9 was added. Exclusion criteria
for Grade >= 3 hemorrhage or bleeding, history of stroke, reversible ischemic neurological defect and transient ischemic attack were added to the Additional Exclusion Criteria for clarification; The dosing window for vemurafenib was amended to ensure dosing is not exceeded if a dose is missed; Tumor and response evaluations were clarified; Language for participant reported outcomes was updated for clarification; participant discontinuation was updated to include participants who develop a contraindication to atezolizumab for clarification. Study treatment discontinuation
was updated to include cases of discontinuation of one or two study drugs for clarification; Risks associated with vemurafenib were updated including the addition of Dupuytren’s contracture and plantar fascial fibromatosis and updating RVO and QTc interval; Management of participants who experience specific AEs was reformatted for clarity to include sections for dose modifications during the run-in period and for dose modifications during the triplet-treatment period.;The re porting of the term “sudden death” was updated to also require the presumed
cause of death; Language for secondary and exploratory efficacy endpoints was updated for
clarification. |
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05 Mar 2018 |
The following changes were made as per amendment 4: It was clarified that response was to assessed by investigator until disease
progression or death, whichever occurred first; Evaluation of tumor response conforming to RECIST v1.1 through 24 months was
clarified to occur, for example, on Weeks 8, 16, 24, 32, etc., not the last week of Cycles 1, 3, 5, 7, etc; Dose modification of vemurafenib during the triplet treatment period was added; It was clarified that pre-dose PK samples should always be drawn on Day 1 of Cycles 1-4 and Day 15 of Cycles 1 and 4. |
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30 Oct 2018 |
The following changes were made as per amendment 5: The inclusion criterion that addresses female contraception was modified to specify when women must refrain from donating eggs; Lists of risks for atezolizumab and guidelines for managing participants who experience atezolizumab-associated AEs were revised to include nephritis; The maximum time for interrupting atezolizumab treatment was changed from 105 days to 12 weeks for consistency with the guidelines for management of atezolizumab-associated AEs.
It was clarified that if vemurafenib is discontinued and study treatment (cobimetinib
and or atezolizumab/atezolizumab placebo) continues, ECGs are required as per
standard of care or as clinically indicated (Appendix 1); Appendix 2 was amended to indicate that biomarker plasma samples are no longer required after atezolizumab is discontinued. |
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12 Feb 2020 |
The following changes were made as per amendment 6: The list of atezolizumab risks was updated to include myositis for consistency with the list of identified risks in the Atezolizumab Investigator's Brochure; To address a request by the French National Agency for the Safety of Medicines and Health Products (ANSM), systemic immune activation was replaced by
hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome in the list
of potential risks for atezolizumab (Section 5.1.1) and the management guidelines for
systemic immune activation have been replaced with management guidelines for
hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome. In
addition, systemic immune activation was removed from the list of adverse events of
special interest; Language was updated to indicate that therapeutic or elective abortions were not considered adverse events unless performed because of an underlying maternal or embryofetal toxicity. In such cases, the underlying toxicity should be reported as a
SAE; If atezolizumab/atezolizumab placebo treatment was interrupted or discontinued,
ECGs was performed at the Day 1 visit of the following cycle to facilitate procedures
for participants. |
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03 Mar 2021 |
The following changes were made as per amendment 7: The list of approved indications for atezolizumab was updated to include
hepatocellular carcinoma and melanoma; Lists of identified risks for atezolizumab was revised to include severe cutaneous adverse reactions. |
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28 Feb 2022 |
The following changes were made as per amendment 8: The responsibilities of the investigator and the role of the Medical Monitor in breaking the treatment code (Section 4.2 of Protocol v8), determining participant eligibility and decision-making with respect to re-challenging participants with atezolizumab following treatment interruption have been clarified; The adverse event management guidelines have been updated to align with the
Atezolizumab Investigator's Brochure, v18. |
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16 Mar 2023 |
The changes made as per amendment 9: General guidelines regarding Post-Trial Access to Cobimetinib, Vemurafenib, and Atezolizumab were added. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
