| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| corticosteroid-refractory acute graft vs. host disease after allogeneic stem cell transplantation |
| Réaction du greffon contre l’hôte réfractaire aux corticoïdes survenant après une allogreffe de cellules souches |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| acute Graft versus host disease |
| Réaction du greffon contre l’hôte aiguë |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066260 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066262 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066263 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in liver |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to compare the efficacy of ruxolitinib with best available therapy in patients with corticosteroid refractory acute Graft vs. Host Disease by assessing the overall response rate (either complete or partial response without requiring additional systemic therapies) based on organ stage scoring. |
L’objectif principal de l’étude est de comparer l'efficacité du ruxolitinib versus le meilleur traitement disponible
chez les patients présentant une réaction du greffon contre l'hôte aiguë réfractaire aux corticostéroïdes, évaluée par le taux de réponse globale (réponse complète ou réponse partielle sans nécessité de thérapies systémiques additionnelles) le scoring étant basé sur l’état de l’organe.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectif of the trial is to measure the durable response rate of patients who are corticosteroid refractory acute graft vs. host disease and to compare those patients treated with ruxolitinib vs. best available therapy.
The other secondary objectives relate to further measurements comparing patients treated with ruxolitinib vs. best available therapy:
Their survival over a 2 year time period.
Whether steroids are successfully tapered to lower doses.
Whether they develop chronic graft vs. host disease, and other standard transplant outcomes including control of their underlying hematologic disease for which the transplant was performed.
The safety of ruxolitinib and best available therapy.
Measurements of each patient’s reported quality of life will be compared in patients treated with ruxolitinib vs. best available therapy for their corticosteroid refractory acute graft vs. host disease. |
L’objectif secondaire principal de l’étude est de mesurer le taux de réponse durable chez les patients présentant une réaction du greffon contre l'hôte aiguë réfractaire aux corticostéroïdes et de comparer les patients traités par ruxolitinib vs. le meilleur traitement disponible.
Les autres objectifs secondaires sont d’évaluer chez les patients traités par ruxolitinib vs. le meilleur traitement disponible :
Leur survie à 2 ans
Si les stéroïdes diminuent avec l’administration de faibles doses
Le développement d’une réaction du greffon contre l’hôte chronique et de toute autre conséquence d’une greffe incluant une hémopathie sous-jascente pour laquelle la greffe a été réalisée.
La sécurité d’emploi du ruxolitinib et du meilleur traitement possible
L’évaluation de la qualité de vie sera comparée chez chaque patient présentant une réaction du greffon contre l'hôte aiguë réfractaire aux corticostéroïdes et traité par ruxolitinib vs. le meilleur traitement disponible
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Have undergone alloSCT from any donor source (matched unrelated donor, sibling, haplo-identical) using bone marrow, peripheral blood stem cells, or
cord blood. Recipients of non- myeloablative, myeloablative, and reduced intensity conditioning are eligible
- Clinically diagnosed Grades II to IV acute GvHD as per standard criteria occurring after alloSCT requiring systemic immune suppressive
therapy. Biopsy of involved organs with aGvHD is encouraged but not required for study screening.
- Confirmed diagnosis of corticosteroid refractory aGvHD (confirmed within 48h prior to study treatment start) defined as:
• Patients administered high-dose systemic corticosteroids (methylprednisolone 2 mg/kg/day [or equivalent prednisone dose 2.5 mg/kg/day]), given alone or combined with calcineurin inhibitors (CNI) and either:
• Progressing based on organ assessment after 5 days compared to organ stage at the time of initiation of high-dose systemic corticosteroid +/- CNI for the treatment of Grade II-IV aGvHD,
OR
• Failure to achieve at a minimum partial response based on organ assessment after 7 days compared to organ stage at the time of initiation of high-dose systemic corticosteroid +/- CNI for the treatment of Grade II-IV aGvHD,
OR
• Patients who fail corticosteroid taper defined as fulfilling either one of the following criteria:
• Requirement for an increase in the corticosteroid dose to methylprednisolone ≥2 mg/kg/day (or equivalent prednisone dose ≥2.5 mg/kg/day)
OR
• Failure to taper the methylprednisolone dose to <1 mg/kg/day (or equivalent prednisone dose <1.25 mg/kg/day) for a minimum 7 days. |
- Avoir reçu une allogreffe de cellules souches de la moelle osseuse, des cellules souches du sang périphérique, ou du sang de cordon quel que soit le donneur (donneur compatible non apparenté, frère ou soeur, haplo-identique). Les patients ayant reçus un conditionnement nonmyéloablatif, myéloablatif et d'intensité réduite sont éligibles.
- aGvHD de Grade II-IV, diagnostiqué cliniquement d'après des critères standards, apparaissant après une allogreffe de cellules souches nécessitant une thérapie immunosuppressive systémique. La biopsie des organes atteints d'aGvHD est encouragée mais n'est pas requise pour la sélection pour l'étude.
- Diagnostic confirmé d'aGvHD-RS (confirmé durant les 48h précédant le début de l'étude), défini comme :
• patients recevant des corticostéroïdes systémiques à haute dose (methylprednisolone 2 mg/kg/jour [ou dose équivalente de prednisone 2,5 mg/kg/jour]), donnés seul ou en association avec des inhibiteurs de calcineurine (ICN)
et soit :
• Une progression, basée sur l'évaluation de l'organe atteint après 5 jours comparé à l'état de l'organe au moment de l'initiation des corticostéroïdes systémiques à haute dose ± ICN pour le traitement de la aGvHD de Grade II-IV,
OU
•Un échec d'obtention à minima une RP basé sur l'évaluation de l'organe après 7 jours comparé à l'état de l'organe au moment de l'initiation des corticosteroids systémiques à haute dose ± ICN pour le traitement de l'aGvHD de Grade II-IV,
OU
•Patients chez lesquels la diminution progressive de la dose des corticostéroïdes a échoué, définis comme répondant à l'un des critères suivants:
•Nécessité d'augmenter la dose de corticostéroïde jusqu'à une dose de methylprednisolone ≥ 2 mg/kg/jour (ou dose équivalente de prednisone ≥ 2,5 mg/kg/jour)
OU
•Echec de la diminution progressive de la dose de methylprednisolone à < 1 mg/kg/jour (ou dose équivalente de prednisone < 1,25 mg/kg/jour) pour un minimum de 7 jours.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Has received more than one systemic treatment for aGvHD, other than corticosteroids +/- CNI (prophylaxis or treatment).
- Clinical presentation resembling de novo chronic GvHD or GvHD overlap syndrome with both acute and chronic GvHD features (as defined by Jagasia, et al. 2015)
- Presence of an active uncontrolled infection including significant bacterial, fungal, viral or parasitic infection requiring treatment. Infections are considered controlled if appropriate therapy has been instituted and, at the time of screening, no signs of progression are present. Progression of infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis, new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection.
Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
- Evidence of active viral infection (confirmed by peripheral blood viral load) including CMV, EBV, HHV-6, HBV, or HCV. Patients with pre-transplant positive serology results indicative of high risk for viral reactivation must have negative viral load results within 28 days prior to randomization. Patients whose immune status is unknown or uncertain (e.g. serologies not obtained prior to transplant) must have viral load results confirming no evidence of active viral infection within 28 days prior to randomization.
- Presence of relapsed primary malignancy, or who have been treated for relapse after the alloHSCT was performed, or who may require rapid immune suppression withdrawal as pre-emergent treatment of early malignancy relapse.
Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply.
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- Avoir reçu plus d'un traitement systémique pour aGvHD, autre que les corticostéroïdes ± ICN (prophylaxie ou traitement).
- Présentation clinique ressemblant à une cGvHD de novo ou un syndrome de evauchement deGvHD avec des caractéristiques de GvHD aiguë et chronique (telles que définies par Jagasia 2015).
- Présence d'une infection active, non contrôlée incluant des infections bactériennes,fongiques, virales, parasitaires significatives, nécessitant un traitement. Les infections sont considérées comme étant contrôlées si un traitement approprié a été initié et si, au moment de la sélection, aucun signe de progression n'est présent. La progression d'infection est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à un sepsis, de nouveaux symptômes, une détérioration de signes physiques ou des signes radiographiques attribuables à une infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme étant une infection progressive.
- Preuve d'une infection virale active (confirmée par une charge virale dans le sang périphérique) incluant le cytomégalovirus (CMV), le virus Epstein Barr virus (VEB), le virus herpès humain 6 (VHH-6), virus de
l'hépatite B (VHB), ou virus de l'hépatite C (VHC). Les patients avec des résultats de sérologie positifs avant l'allogreffe, indicatifs d'un risqué élevé de réactivation virale, doivent avoir des résultats de charge virale négatifs dans les 28 jours précédant la randomisation. Les patients dont le statut immunitaire est inconnu ou incertain (ex. sérologies non obtenues avant l'allogreffe) doivent avoir des résultats de charge virale confirmant aucune évidence d'infection virale active dans
les 28 jours précédant la randomisation.
- Présence de rechute de tumeur maligne primitive, ou patient ayant été traité pour une rechute après réalisation de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, ou patient qui pourrait nécessiter le retrait rapide d'immunosuppression comme traitement préventif de rechute précoce de tumeur.
D’autres critères d’inclusion/exclusion définis dans le protocole peuvent s’appliquer.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Response Rate (ORR)
• ORR is defined as the proportion of patients with a best overall response defined as complete response or partial response without requirement for additional systemic therapy for an early progression, mixed response, or non response. |
Taux de réponse global (ORR)
• ORR est défini comme la proportion de patients avec une meilleure réponse globale définie comme une réponse complète ou réponse partielle sans nécessiter un traitement supplémentaire systémique pour une progression précoce, une réponde mixte ou une absence de réponse |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Durable Overall Response Rate
o Proportion of all patients in each arm who achieve a complete response (CR) or partial response (PR) at Day 28 and maintain a CR or PR at Day 56.
2. ORR
o Proportion of patients who achieved ORR (CR+PR) at Day 14, Day 56.
3. Duration of response
o DOR is the time from first response until aGvHD progression or the date of additional systemic therapies for aGvHD.
4. Cumulative steroid dose
o Weekly cumulative steroid dose for each subject up to Day 56 or end of treatment
5. Overall Survival (OS)
o OS is defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause.
6. Event-free survival
o Event-free survival, defined as the time from the date of randomization to the date of hematologic disease relapse/progression, graft failure, or death due to any cause.
7. Failure-Free survival (FFS)
o FFS is defined as the time from the date of randomization to date of hematologic disease relapse/progression, non- relapse mortality, or addition of new systemic aGvHD treatment.
8. Non Relapse Mortality (NRM)
o NRM is defined as the time from date of randomization to date of death not preceded by hematologic disease relapse/progression
9. Malignancy Relapse/Progression (MR)
o MR is defined as the time from date of randomization to hematologic malignancy relapse/progression.
Calculated for patients with underlying hematologic malignant disease.
10. Incidence of cGvHD
o cGvHD, defined as the diagnosis of any cGvHD including mild, moderate, severe
11. Pharmacokinetics (PK) of ruxolitinib in Steroid Refractory -acute GvHD patients
o Ruxolitinib plasma concentrations after a single dose and at steady state.
12. Exposure-response relationship of ruxolitinib in SR-aGvHD
o Pharmacokinetics (exposure) and efficacy (ORR, OS) relationship. Pharmacokinetics (exposure) and safety (AEs) relationship.
13. Patient Reported Outcomes (PROs): Change in FACT-BMT from baseline, only in adults
14. Patient Reported Outcomes (PROs): Change in EQ-5D from baseline
|
1. Taux de réponse global durable
o Proportion de tous les patients dans chaque bras qui obtiennent une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (RP) au jour 28 et maintiennent un CR ou PR au jour 56.
2. ORR
o Proportion de patients ayant obtenu ORR (CR + PR) au jour 14, jour 56.
3. Durée de la réponse
o DOR est le temps de la première réponse jusqu'à la progression de aGvHD ou la date de thérapies systémiques supplémentaires pour aGvHD.
4. dose de stéroïde cumulative
o dose de stéroïde cumulative hebdomadaire pour chaque sujet jusqu'au jour 56 ou à la fin du traitement
5. survie globale (OS)
o OS est défini comme étant le temps écoulé entre la date de randomisation jusqu'à la date du décès dû à une cause.
6. survie sans événement
la survie sans événement, définie comme étant le temps écoulé entre la date de randomisation jusqu'à la date de la maladie hématologique rechute / progression, échec de la greffe ou la mort due à une cause quelconque.
7. survie Failure-Free (FFS)
o FFS est défini comme étant le temps écoulé entre la date de randomisation jusqu'à la date de la maladie hématologique rechute / progression, la mortalité de rechute non, ou l'ajout d'un nouveau traitement systémique aGvHD.
8. Non Mortalité Relapse (NRM)
o NRM est défini comme étant le temps écoulé entre la date de randomisation jusqu'à la date du décès n'a pas été précédée par une maladie hématologique rechute / progression
9. malignité Relapse / Progression (MR)
o MR est défini comme étant le temps écoulé entre la date de randomisation jusqu'à hémopathie maligne rechute / progression.
Calculé pour les patients atteints d'une affection maligne hématologique sous-jacente.
10. Incidence des cGVHD
o cGVHD, défini comme le diagnostic de toute cGVHD y compris légère, modérée, sévère
11. Pharmacokinetics (PK) de ruxolitinib dans Steroid Réfractaires patients GvHD -acute
o concentrations ruxolitinib plasmatiques après une seule dose et à l'état d'équilibre.
12. Relation exposition-réponse du ruxolitinib dans SR-aGvHD
o Pharmacokinetics (exposition) et l'efficacité (ORR, OS) relation. Pharmacokinetics (exposition) et de la sécurité relation (EI).
13. Résultats Patient Reportes (ORP): Variation de FACT-BMT de base, seulement chez les adultes
14. Résultats de patients déclarés (OPR): Variation EQ-5D de référence |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 56
2. Day 14, Day 56
3. Up to 24 weeks
4. 56 Days
5. Up to 24 months
6. Up to 24 months
7. Up to 24 months
8. Up to 24 months
9. Up to 24 months
10. Up to 24 months
11. 168 Days
12. 168 Days
13. Baseline, Up to 30 day follow-up visit
14. Baseline, Up to 30 day follow-up visit
|
1. Jour 56
2. Jour 14, jour 56
3. Jusqu'à 24 semaines
4. 56 Jours
5. Jusqu'à 24 mois
6. Jusqu'à 24 mois
7. Jusqu'à 24 mois
8. Jusqu'à 24 mois
9. Jusqu'à 24 mois
10. Jusqu'à 24 mois
11. 168 Jours
12. 168 Jours
13. Sélection, jusqu’à la visite de suivi à 30 jours
14. Sélection, jusqu’à la visite de suivi à 30 jours |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Best available therapy (BAT) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Norway |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study (EoS) will occur when all patients have reached Month 24 (i.e., the end of the long-term follow-up observation period), unless the patient withdraws consent. |
| La fin de l'étude (EoS) se produit lorsque tous les patients ont atteint 24 mois (À savoir, à la fin de la période de suivi à long terme), à moins que le patient retire son consentement. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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