| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| corticosteroid-refractory acute graft vs. host disease after allogeneic stem cell transplantation |
| malattia del trapianto contro l’ospite acuta refrattaria ai corticosteroidi, dopo trapianto allogenico di cellule staminali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| acute Graft versus host disease |
| malattia del trapianto contro l’ospite acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066260 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066262 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066263 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in liver |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to compare the efficacy of ruxolitinib with best available therapy in patients with corticosteroid refractory acute Graft vs. Host Disease by assessing the overall response rate (either complete or partial response without requiring additional systemic therapies) based on organ stage scoring. |
| Confrontare l’efficacia di ruxolitinib versus la miglior terapia disponibile, selezionata dallo sperimentatore, nei pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite acuta di Grado II-IV refrattaria ai corticosteroidi, valutata mediante tasso di risposta globale (ORR) il Giorno 28. La ORR il Giorno 28 dopo la randomizzazione è definita dalla percentuale di pazienti in ogni braccio che dimostrano una risposta completa o una risposta parziale, senza la necessità di terapie sistemiche aggiuntive per progressione precoce, risposta mista o nessuna risposta. Il punteggio della risposta sarà correlato allo stadio dell’organo al momento della randomizzazione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectif of the trial is to measure the durable response rate of patients who are corticosteroid refractory acute graft vs. host disease and to compare those patients treated with ruxolitinib vs. best available therapy.
The other secondary objectives relate to further measurements comparing patients treated with ruxolitinib vs. best available therapy:
Their survival over a 2 year time period.
Whether steroids are successfully tapered to lower doses.
Whether they develop chronic graft vs. host disease, and other standard transplant outcomes including control of their underlying hematologic disease for which the transplant was performed.
The safety of ruxolitinib and best available therapy.
Measurements of each patient’s reported quality of life will be compared in patients treated with ruxolitinib vs. best available therapy for their corticosteroid refractory acute graft vs. host disease. |
Confrontare il tasso di ORR durevole al Giorno 56 tra ruxolitinib e la miglior terapia disponibile. La ORR il Giorno 56 è definita dalla percentuale di tutti i pazienti in ogni braccio che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) il Giorno 28 e mantengono la CR o la PR il Giorno 56.
Altri obiettivi secondari: - Valutare la ORR il Giorno 14, il Giorno 56; - Valutare la durata della risposta; - Valutare la dose cumulativa di corticosteroidi fino al Giorno 56: - Valutare la sopravvivenza globale (OS);
- Valutare la sopravvivenza libera da eventi (EFS)
- Valutare la sopravvivenza libera da insuccesso (FFS)
- Valutare la mortalità non dovuta a recidiva (NRM)
- Valutare l’incidenza della recidiva/progressione della neoplasia (MR)
- Misurare l’incidenza di malattia del trapianto contro l’ospite cronica (cGvHD)
Per ulteriori criteri fare riferimento al Protocollo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Have undergone alloSCT from any donor source (matched unrelated donor, sibling, haplo-identical) using bone marrow, peripheral blood stem cells, or
cord blood. Recipients of non- myeloablative, myeloablative, and reduced intensity conditioning are eligible
- Clinically diagnosed Grades II to IV acute GvHD as per standard criteria occurring after alloSCT requiring systemic immune suppressive
therapy. Biopsy of involved organs with aGvHD is encouraged but not required for study screening.
- Confirmed diagnosis of corticosteroid refractory aGvHD (confirmed within 48h prior to study treatment start) defined as:
• Patients administered high-dose systemic corticosteroids (methylprednisolone 2 mg/kg/day [or equivalent prednisone dose 2.5 mg/kg/day]), given alone or combined with calcineurin inhibitors (CNI) and either:
• Progressing based on organ assessment after 5 days compared to organ stage at the time of initiation of high-dose systemic corticosteroid +/- CNI for the treatment of Grade II-IV aGvHD,
OR
• Failure to achieve at a minimum partial response based on organ assessment after 7 days compared to organ stage at the time of initiation of high-dose systemic corticosteroid +/- CNI for the treatment of Grade II-IV aGvHD,
OR
• Patients who fail corticosteroid taper defined as fulfilling either one of the following criteria:
• Requirement for an increase in the corticosteroid dose to methylprednisolone ≥2 mg/kg/day (or equivalent prednisone dose ≥2.5 mg/kg/day)
OR
• Failure to taper the methylprednisolone dose to <1 mg/kg/day (or equivalent prednisone dose <1.25 mg/kg/day) for a minimum 7 days. |
pazienti devono presentare tutti i seguenti criteri per essere eleggibili all’inclusione in questo studio:
1. Consenso informato scritto allo screening e/o assenso del paziente, dei genitori o del tutore, al momento dello screening, ossia al momento della diagnosi di aGvHD di Grado II-IV.
2. Consenso informato scritto dello studio e/o assenso del paziente, dei genitori o del tutore, una volta che è stata confermata la SR-aGvHD.
3. Pazienti di entrambi i sessi, di età di 12 anni o superiore, al momento del consenso informato dello screening.
4. Capacità di deglutire le compresse.
5. Pazienti che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali da qualsiasi fonte di donazione (donatore compatibile non correlato, fratelli, donatore aploidentico) utilizzando midollo osseo, cellule staminali del sangue periferico o del cordone ombelicale. Sono eleggibili i riceventi di condizionamento non mieloablativo, mieloablativo e di intensità ridotta.
6. Diagnosi clinica di GvHD acuta di Grado II-IV in base ai criteri standard (Appendice 1) che si manifesta dopo il trapianto allogenico di cellule staminali, che richiede terapia immunosoppressiva sistemica. La biopsia degli organi interessati da aGvHD è auspicabile ma non richiesta per lo screening dello studio.
7. Attecchimento mieloide e piastrinico evidente (confermato entro 48 ore prima dell’inizio del trattamento in studio):
A. Conta neutrofila assoluta (ANC) > 1000/mm3*
E
B. Piastrine ≥ 20.000/mm3
*Utilizzo di supplementi a base di fattori di crescita e supporto trasfusionale consentiti.
8. Diagnosi confermata di aGvHD refrattaria alla terapia corticosteroidea (confermata entro 48 ore prima dell’inizio del trattamento in studio) definita da pazienti ai quali sono state somministrate dosi elevate di corticosteroidi sistemici (metilprednisolone 2 mg/kg/die – o dose equivalente di prednisone 2,5 mg/Kg/die), somministrato da solo o in associazione a inibitori della calcineurina (CNI) e in associazione a:
A. Progressione basata sulla valutazione d’organo dopo 5 giorni in confronto allo stadio dell’organo al momento dell’inizio della terapia corticosteroidea sistemica a dosi elevate +/- CNI per il trattamento dell’aGvHD di Grado II-IV,
OPPURE
B. Fallimento dell’ottenimento, come minimo, della risposta parziale in base alla valutazione d’organo dopo 7 giorni in confronto allo stadio dell’organo al momento dell’inizio della terapia corticosteroidea sistemica a dosi elevate +/- CNI per il trattamento dell’aGvHD di Grado II-IV,
OPPURE
C. Pazienti che hanno manifestato insuccesso della riduzione della terapia corticosteroidea, definito dal rispetto di uno dei criteri seguenti:
1. Necessità di aumento della dose dei corticosteroidi a ≥ 2 mg/kg/die di metilprednisolone (o dose equivalente di prednisone ≥ 2,5 mg/kg/die)
OPPURE
2. Insuccesso della riduzione della dose di metilprednisolone a < 1 mg/kg/die (o dose equivalente di prednisone < 1,25 mg/kg/die) per un minimo di 7 giorni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Has received more than one systemic treatment for aGvHD, other than corticosteroids +/- CNI (prophylaxis or treatment).
- Clinical presentation resembling de novo chronic GvHD or GvHD overlap syndrome with both acute and chronic GvHD features (as defined by Jagasia, et al. 2015)
- Presence of an active uncontrolled infection including significant bacterial, fungal, viral or parasitic infection requiring treatment. Infections are considered controlled if appropriate therapy has been instituted and, at the time of screening, no signs of progression are present. Progression of infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis, new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection.
Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
- Evidence of active viral infection (confirmed by peripheral blood viral load) including CMV, EBV, HHV-6, HBV, or HCV. Patients with pre-transplant positive serology results indicative of high risk for viral reactivation must have negative viral load results within 28 days prior to randomization. Patients whose immune status is unknown or uncertain (e.g. serologies not obtained prior to transplant) must have viral load results confirming no evidence of active viral infection within 28 days prior to randomization.
- Presence of relapsed primary malignancy, or who have been treated for relapse after the alloHSCT was performed, or who may require rapid immune suppression withdrawal as pre-emergent treatment of early malignancy relapse.
Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply.
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1. Pazienti che hanno ricevuto più di un trattamento sistemico per aGvHD, diverso da corticosteroidi +/- CNI (profilassi o trattamento).
2. Presentazione clinica simile a GvHD cronica de novo o sindrome GvHD sovrapposta con caratteristiche di GvHD sia acuta sia cronica (come definito da Jagasia, et al. 2015).
3. Fallimento di precedente HSCT allogenico entro gli ultimi 6 mesi.
4. Presenza di un’infezione in fase attiva, non controllata che comprende infezione batterica, micotica, virale o parassitaria rilevante, che richiede trattamento. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia adeguata e se non sono presenti segni di progressione, al momento dello screening. La progressione di un’infezione viene definita da instabilità emodinamica attribuibile a sepsi, nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o riscontri radiologici attribuibili all’infezione. Iperpiressia persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come progressione d’infezione.
5. Evidenza di infezione virale in fase attiva (confermata da carico virale nel sangue periferico) comprendente CMV, EBV, HHV-6, HBV o HCV. I pazienti con risultati sierologici pre-trapianto positivi indicativi di rischio elevato di riattivazione virale devono avere risultati negativi del carico virale entro 28 giorni prima della randomizzazione. I pazienti con status immunitario non noto o non accertato (per esempio, valutazioni sierologiche non eseguite prima del trapianto) devono avere risultati di carico virale che confermano il riscontro negativo di infezione virale attiva entro 28 giorni prima della randomizzazione.
6. Evidenza di tubercolosi in fase attiva (diagnosi clinica in base alla pratica clinica locale; test cutaneo non è richiesto poiché non è informativo a causa dell’anergia).
7. Infezione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) nota.
8. Presenza di recidiva della neoplasia primaria o pazienti che sono stati trattati per recidiva dopo che è stato eseguito l’HSCT allogenico o che potrebbero richiedere rapida sospensione dell’immunosoppressione come trattamento preventivo della recidiva precoce della neoplasia.
9. SR-aGvHD che si manifesta dopo somministrazione di infusione di linfociti del donatore (DLI) non programmata per trattamento preventivo per ricorrenza della neoplasia.
10. Patologia respiratoria rilevante che comprende pazienti in ventilazione meccanica o che hanno valori di saturazione di O2 a riposo < 90%, misurata mediante pulsiossimetro.
11. Presenza di funzionalità renale gravemente compromessa, definita da creatininemia > 2 mg/dL (> 176,8μmol/L), necessità di dialisi renale o che hanno valori stimati di clearance della creatinina < 30 ml/min misurata o calcolata mediante equazione di Cockcroft Gault (confermati entro 48 ore prima dell’inizio del trattamento in studio).
12. Cardiopatia clinicamente rilevante o non controllata che comprende una delle seguenti condizioni:
- Infarto miocardico acuto entro 6 mesi dal Giorno 1 della somministrazione del trattamento in studio.
- Ipertensione arteriosa non controllata.
- Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA)
- Angina instabile entro gli ultimi 6 mesi dallo screening.
- Aritmia cardiaca clinicamente rilevante (sintomatica) (per esempio tachicardia
ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente rilevante senza pacemaker, collasso circolatorio che richiede supporto con farmaci vasopressori o inotropi o aritmia che necessita di terapia).
13. Patologie colestatiche o sindrome da ostruzione sinusoidale epatica/malattia veno-occlusiva epatica non risolta (definita da alterazioni persistenti della bilirubina non attribuibili ad aGvHD e disfunzione d’organo in corso).
Per ulteriori criteri fare riferimento al protocollo
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Response Rate (ORR)
• ORR is defined as the proportion of patients with a best overall response defined as complete response or partial response without requirement for additional systemic therapy for an early progression, mixed response, or non response. |
| L’ORR è definita dalla percentuale di pazienti in ogni braccio che dimostrano una risposta completa o una risposta parziale, senza la necessità di terapie sistemiche aggiuntive per progressione precoce, risposta mista o nessuna risposta. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Durable Overall Response Rate
o Proportion of all patients in each arm who achieve a complete response (CR) or partial response (PR) at Day 28 and maintain a CR or PR at Day 56.
2. ORR
o Proportion of patients who achieved ORR (CR+PR) at Day 14, Day 56.
3. Duration of response
o DOR is the time from first response until aGvHD progression or the date of additional systemic therapies for aGvHD.
4. Cumulative steroid dose
o Weekly cumulative steroid dose for each subject up to Day 56 or end of treatment
5. Overall Survival (OS)
o OS is defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause.
6. Event-free survival
o Event-free survival, defined as the time from the date of randomization to the date of hematologic disease relapse/progression, graft failure, or death due to any cause.
7. Failure-Free survival (FFS)
o FFS is defined as the time from the date of randomization to date of hematologic disease relapse/progression, non- relapse mortality, or addition of new systemic aGvHD treatment.
8. Non Relapse Mortality (NRM)
o NRM is defined as the time from date of randomization to date of death not preceded by hematologic disease relapse/progression
9. Malignancy Relapse/Progression (MR)
o MR is defined as the time from date of randomization to hematologic malignancy relapse/progression.
Calculated for patients with underlying hematologic malignant disease.
10. Incidence of cGvHD
o cGvHD, defined as the diagnosis of any cGvHD including mild, moderate, severe
11. Pharmacokinetics (PK) of ruxolitinib in Steroid Refractory -acute GvHD patients
o Ruxolitinib plasma concentrations after a single dose and at steady state.
12. Exposure-response relationship of ruxolitinib in SR-aGvHD
o Pharmacokinetics (exposure) and efficacy (ORR, OS) relationship. Pharmacokinetics (exposure) and safety (AEs) relationship.
13. Patient Reported Outcomes (PROs): Change in FACT-BMT from baseline, only in adults
14. Patient Reported Outcomes (PROs): Change in EQ-5D from baseline
|
1. Durable Overall Response Rate (DORR), percentuale di tutti i pazienti in ogni braccio che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) il Giorno 28 e mantengono la CR o la PR il Giorno 56.
2. Overall Response Rate (ORR), percentuale di tutti i pazienti che ottengono una ORR (CR+PR) il Giorno 14 ed il Giorno 56.
3. Durata della rispost, definita come il tempo dalla prima risposta fino alla progressione aGvHD o la Data di terapie sistemiche aggiuntivi per aGvHD.
4. Dose cumulativa di corticosteroidi fino al Giorno 56
5. Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo a partire dalla data di randomizzazione alla data dell morte per qualsiasi causa.
6. Sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo a partire dalla data di randomizzazione alla data di malattia ematologica recidiva / progressione, fallimento del trapianto, o la morte per qualsiasi causa.
7. Sopravvivenza libera da insuccesso (FFS), definita come il tempo a partire dalla data di randomizzazione alla data di recidiva / progressione della malattia ematologica, la mortalità senza ricaduta, o aggiunta di nuovo trattamento per GvHD sistemica.
8. Mortalità non dovuta a recidiva (NRM), definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte non preceduta da ricaduta / progressione di malattia ematologica.
9. L’incidenza della recidiva/progressione della neoplasia (MR), definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla ricaduta / progressione di tumori ematologici. Calcolato per i pazienti con malattia maligna ematologica di base.
10.Ll’incidenza di malattia del trapianto contro l’ospite cronica (cGvHD), definita come la diagnosi di eventuali cGVHD compresa quella lieve, moderata, grave.
11. Farmacocinetica di ruxolitinib nei pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite acuta refrattaria ai corticosteroidi (SR-aGvHD).
12. relazione tra esposizione e risposta di ruxolitinib nella SR-aGvHD
13. Modifiche negli Esiti Riferiti dal Paziente “Patient Reported Outcomes (PROs)”
14. Sicurezza d’impiego di ruxolitinib e della miglior terapia disponibile |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 56
2. Day 14, Day 56
3. Up to 24 weeks
4. 56 Days
5. Up to 24 months
6. Up to 24 months
7. Up to 24 months
8. Up to 24 months
9. Up to 24 months
10. Up to 24 months
11. 168 Days
12. 168 Days
13. Baseline, Up to 30 day follow-up visit
14. Baseline, Up to 30 day follow-up visit
|
1. Giorno 56
2. Giorno 14, Giorno 56
3. Fino a 24 settimane
4. 56 Giorni
5. Fino a 24 mesi
6. Fino a 24 mesi
7. Fino a 24 mesi
8. Fino a 24 mesi
9. Fino a 24 mesi
10. Fino a 24 mesi
11. 168 Giorni
12. 168 Giorni
13. Baseline, Fino al giorno 30 (visita di follow-up)
14. Baseline, Fino al giorno 30 (visita di follow-up) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Best available therapy (BAT) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Norway |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study (EoS) will occur when all patients have reached Month 24 (i.e., the end of the long-term follow-up observation period), unless the patient withdraws consent. |
| La fine dello studio si verificherà quando tutti i pazienti avranno raggiunto il Mese 24 (Cioè, la fine del periodo di osservazione di follow-up a lungo termine), a meno che il il paziente ritiri il consenso. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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