| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with atrial fibrillation (AF) following successful PCI with stent placement. |
Pacientes con fibrilación auricular (FA) tras una ICP con colocación de
stent satisfactoria. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003658 |
| E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare a 12-month antithrombotic regimen of edoxaban in combination with clopidogrel or another P2Y12 antagonist against a regimen of a vitamin K antagonist (VKA) in combination with clopidogrel or another P2Y12 antagonist and 1-12 months ASA in subjects with AF following successful PCI with stent placement in terms of the incidence of major or clinically relevant non-major ISTH-defined bleeding (MCRB). |
El objetivo principal es la comparación entre un tratamiento
antitrombótico de 12 meses de duración con edoxabán en combinación
con clopidogrel u otro antagonista del receptor P2Y12 y un tratamiento
con un antagonista de la vitamina K (AVK) en combinación con
clopidogrel u otro antagonista del receptor P2Y12 y 1-12 meses de ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes que padecen FA tras una ICP con
colocación de stent satisfactoria, en términos de incidencia de
hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante, según los criterios definidos por la ISTH. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary exploratory objectives of the study are to compare the edoxaban-based antithrombotic regimen to the VKA-based antithrombotic regimen with regard to:
- MEE, defined as the composite of CV death, stroke, SEE, spontaneous MI and definite stent thrombosis,
- Net clinical benefit (NCB), defined as the composite of CV death, stroke, SEE, spontaneous MI, definite stent thrombosis and ISTH-defined major bleeding.
- Main thromboembolic event, defined as composite of cardiac or thromboembolic death, ischemic stroke, SEE, spontaneous MI and definite stent thrombosis.
- ISTH-defined major bleeding
- Any bleeding defined as the composite of major, clinically relevant non-major and minor bleeding
- Symptomatic ICH
- Composite of stroke and SEE
- Composite of all-cause death, stroke, SEE, spontaneous MI and definite stent thrombosis
- Composite of CV death, spontaneous MI and definite stent thrombosis
- Safety parameters , laboratory parameters, ECG and vital signs. |
Objv. secundarios exploratorios del ensayo son comparar el tratamiento
antitrombótico con edoxabán y el tratamiento antitrombótico con AVK
con respecto a los siguientes puntos:
-Variable principal de eficacia, definida como el compuesto de muerte
CV, acc. cerebrovascular, EES, IM espontáneo y trombosis de stent
definitiva.
-Beneficio clínico neto, definido como el compuesto de muerte CV, acc.
cerebrovascular, EES, IM espontáneo, trombosis de stent definitiva y
hemorragia mayor según ISTH.
-Ev. tromboembólico principal, definido como el compuesto de muerte
cardíaca o tromboembólica, acc. cerebrovascular isquémico, EES, IM
espontáneo y trombosis de stent definitiva.
-Hemorragia mayor según ISTH
-Cualquier hemorragia definida como el compuesto de hemorragia
mayor, no mayor clínicamente relevante y menor
-Hemorragia intracraneal sintomática
El resto de obj. secundarios están descritos en la pág. 2 de la sinopsis
del protocolo v1 30May2016 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.OAC indication for atrial fibrillation for a period of at least 12 months following successful PCI with stenting.
Eligibility is assessed 4 hours after sheath removal and within 5 days after successful PCI with stent placement. If a staged PCI is planned, eligibility is assessed after completion of the last stage.
Successful PCI definition:
The success of a PCI procedure is defined by 2 interrelated components: angiographic findings, procedural / clinical outcomes as detailed below:
Angiographic Success
A minimum stenosis diameter of < 20% (as visually assessed by angiography - residual blockage or stenosis reduced to less than 20% of the artery’s diameter).
Sufficient enlargement of the lumen at the target site to improve coronary artery blood flow with final TIMI flow grade 3 (visually assessed by angiography), without occlusion of a significant side branch, flow-limiting dissection, distal embolization, or angiographic thrombus.
Procedural Success
No major in-hospital clinical complications(e.g. ongoing ISTH major or clinical relevant non-major procedural bleeding at the time of randomization, stroke, emergency CABG).
In summary, a clinically successful PCI requires both anatomic and procedural success along with relief of signs and/or symptoms of myocardial ischemia at the time of randomization. |
1. Indicación de anticoagulantes orales para el tratamiento de la fibrilación auricular por al menos 12 meses tras una intervención
coronaria percutánea con colocación de stent satisfactoria.
La idoneidad de los pacientes preseleccionados se evalúa 4 horas
después de la extracción de la vaina y en el plazo de 5 días tras la
realización de la intervención coronaria percutánea satisfactoria. Si está previsto realizar la ICP en varias etapas, la idoneidad se evalúa después de la finalización de la última etapa.
Definición ICP satisfactoria:
Resultado satisfactorio de ICP está definido por dos componentes
interrelacionados: hallazgos angiográficos, resultados de procedimientos / clínicos como se detalla a continuación:
El éxito angiográfico Un diámetro mínimo estenosis de <20% (tal como se evaluó visualmente por angiografía - obstrucción residual o estenosis reducida a menos de 20% del diámetro de la arteria).
Ampliación suficiente del lumen en el sitio diana para mejorar el flujo
sanguíneo de la arteria coronaria con flujo final TIMI grado 3 (evaluada
visualmente por angiografía), sin oclusión de una rama lateral
significativa, el flujo de limitación de la disección, embolización distal, o
trombo angiográfico.
Éxito del procedimiento
Ninguna de las grandes complicaciones clínicas (por ejemplo, sangrado
en curso ISTH mayor o clínicamente relevante no mayor al del momento de la aleatorización, accidente cerebrovascular, CABG de emergencia) en el hospital.
En resumen, un PCI clínicamente satisfactoria requiere tanto éxito
anatómico y de procedimiento, junto con el alivio de los signos y / o
síntomas de isquemia miocárdica en el momento de la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Bleeding risks or systemic conditions
1.Known bleeding diathesis, including but not limited to,
a.Uncontrolled active bleeding, encompassing both ISTH major and clinically relevant non-major bleeding, preceding randomization.
b.Lesion or condition, if considered to be a significant risk for major bleeding.
This may include but is not limited to: unresolved gastrointestinal ulceration, presence of malignant neoplasms at high risk of bleeding (e.g. malignancies with metastasis), recent unresolved brain or spinal injury, recent brain, spinal or ophthalmic surgery, any intracranial hemorrhage, known or suspected esophageal varices, arteriovenous malformations, vascular aneurysms (of more than 3.5 cm) or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities.
Medication-related
2.INR > 2.5 (the subject can be reconsidered at a later time, but within 5 days of sheath removal).
3.Contraindication to edoxaban, VKA, ASA and/or P2Y12 antagonists;
4.Concomitant treatment with other antithrombotic agents, fibrinolytic therapy and chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
Concomitant conditions and therapies
5. Critically ill or hemodynamically unstable subjects (at the time of randomization) including:
a.cardiogenic shock or acute decompensated heart failure, with the requirement for vasopressor agents or inotropic support or mechanical support to support circulation
b.respiratory failure requiring endotracheal intubation and mechanical ventilation.
6.Any prior mechanical valvular prosthesis;
7.Planned coronary or vascular intervention or major surgery within 12 months; Randomization must be deferred to the last stage in a multistep, multivessel PCI procedure;
8.Moderate or severe mitral stenosis;
9.Ischemic stroke within 2 weeks prior to randomization;
10.Uncontrolled severe hypertension with a systolic blood pressure (BP) ≥180 mmHg and/or diastolic BP ≥ 120 mmHg;
11.Severe renal impairment with estimated creatinine clearance (CrCL) < 15 mL/min or on dialysis;
12.Known abnormal liver function prior to randomization (incl. hepatic disease or biochemical evidence of significant liver derangement known prior to randomization
Other exclusion criteria
13.Any of the following abnormal local laboratory results prior to randomization:
a.Platelet count < 50 x109/L
b.Hemoglobin < 8 mg/dL
14.Unable to provide written IC;
15.Female subject of childbearing potential, i.e. who are not surgically sterile or post-menopausal (defined as no menses for 2 years without an alternative cause);
16.Pregnant or breast-feeding subjects;
17.Assessment that the subject is not likely to comply with the study procedures or have complete follow-up;
18.Participating in another clinical trial that potentially interferes with the current study;
19.Previous randomization in this study;
20.Known drug or alcohol dependence within the past 12 months as judged by the Investigator;
21.Life expectancy < 12 months. |
Riesgos de hemorragia o trastornos sistémicos
1.Diátesis hemorrágica conocida, que comprenda entre otras a,
a.Hemorragia activa incontrolable, abarca tanto hemorragias mayors
como no mayors según ISTH, antes de la aleatorización.
b.Lesión o afección que constituya un riesgo significativo de hemorragia
mayor. Puede comprender, entre otras: ulceración gastrointestinal no resuelta, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia (p.ej.tumores malignos con metastasis), lesión cerebral o medular reciente no resulta, int. quirúr. reciente oftálmica, cerebral o medular, cual. hemorragia intracranial, varices esofágicas conocidas o
sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares
(de más de 3.5 cm) o anomalías vasculares cerebrales o intrarraquídeas
graves.
2.INR > 2.5 (admission pac. podrá ser reconsiderada post., pero un plazo de 5 días desde la extracción de la vaina).
3. Contraindicación a edoxabán, AVK, AAS y/o antagonistas del receptor P2Y12.
4.Tto. concomitante con otros agentes antitrombóticos, tto fibrinolítico y uso crónico de antinflamatorios no esteroideos (AINE).
Transtornos y tto concomitants
5.Pac. con enf. en estado crítico o hemodinámicamente inestables (en el momento de la aleatorización) como:
a.choque cardiógeno o insuf. cardíaca aguda descompensada, con
necesidad de vasopresores o apoyo inotrópico o mecánico para la
circulación.
b.insuf. respiratoria que requiere intubación endotraqueal y ventilación
mecánica.
6.Cualq. prótesis valvular mecánica previa.
7.Intervención quir. planificada de cirugía mayor coronaria o vascular en el plazo de 12 meses; en caso de una intervención coronaria percutánea multietapa y multivaso, la aleatorización deberá aplazarse hasta la última etapa.
8.Estenosis moderada o grave.
9. Acc. cardiovascular isquémico en las 2 sem. previas a la
aleatorización.
10.Hipertensión arterial grave no controlada, con una presión arterial
sistólica ≥ 180 mmHg y/o diastólica ≥ 120 mmHg.
11.Insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina estimado <15 ml/min o en diálisis.
12.Función hepática anormal conocida antes de la aleatorización
(enfermedad hepática o evidencia bioquímica de trastorno hepático
significativo conocido antes de la aleatorización).
Otros criterios de exclusión
13.Resultado anormal en cualquiera de las siguientes pruebas de
laboratorio antes de la aleatorización:
a.Número de trombocitos < 50 X 109/l
b.Hemoglobina < 8 mg/dl.
14.Incapacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito.
15.Mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos adecuados, p.e. que no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o no estén en el período posmenopáusico (definida como no menstruación durante 2 años sin causa alternativa);
16.Mujeres embarazadas o que estén dando el pecho.
17.Valoración de que el paciente probablemente no cumplirá con los
procedimientos del ensayo o no participará en todo el seguimiento.
18.Estar participando actualmente en otro ensayo clínico que podría
interferir con el presente ensayo.
19.Aleatorización previa en este ensayo.
20.Dependencia de drogas o alcohol conocida en los últimos 12 meses,
según el juicio del Investigador.
21.Esperanza de vida <12 meses. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the composite of major or clinically relevant non-major bleeding (MCRB) defined according to the ISTH-defined bleeding definitions, analyzed as time to first occurrence of any component. |
El criterio de valoración principal es el compuesto de hemorragia mayor
o no mayor clínicamente relevante, según las definiciones de hemorragia dadas por la ISTH, analizado como el tiempo hasta la primera manifestación de cualquier component. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| First occurrence of any component. |
| Primera aparición de cualquiera de los componentes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Main efficacy endpoint (MEE), defined as the composite of cardiovascular (CV) death, stroke, systemic embolic events (SEE), myocardial infarction (MI) and definite stent thrombosis.
- Net clinical benefit (NCB), defined as the composite of CV death, stroke, SEE, MI, definite stent thrombosis and ISTH-defined major bleeding.
- Main thromboembolic event, defined as composite of cardiac or thromboembolic death, ischemic stroke, SEE, MI and definite stent thrombosis.
- ISTH-defined major bleeding
- Any bleeding defined as the composite of major, clinically relevant non-major and minor bleeding (ISTH definition)
- Symptomatic intracranial hemorrhage (ICH)
- Composite of stroke and SEE
- Composite of all-cause death, stroke, SEE, MI and definite stent thrombosis
- Composite of CV death, MI and definite stent thrombosis
- The single components of the composite primary and secondary endpoints mentioned above are explored, as well as specific subcategories (e.g., hemorrhagic, ischemic and undetermined stroke)
- Safety parameters such as (serious) adverse events, laboratory parameters, ECG and vital signs. |
-El criterio de valoración principal de eficacia, definido como el
compuesto de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular,
eventos embólicos sistémicos, infarto de miocardio espontáneo y
trombosis de stent definitiva.
-El beneficio clínico neto, definido como el compuesto de muerte
cardiovascular, accidente cerebrovascular, eventos embólicos
sistémicos, infarto de miocardio espontáneo, trombosis de stent
definitiva y hemorragia mayor según los criterios definidos por la ISTH.
-El evento tromboembólico principal, definido como el compuesto de
muerte cardíaca o tromboembólica, accidente cerebrovascular
isquémico, eventos embólicos sistémicos, infarto de miocardio
espontáneo y trombosis de stent definitiva.
-Hemorragia mayor según los criterios de la ISTH.
-Cualquier hemorragia definida como el compuesto de hemorragia
mayor, no mayor clínicamente relevante y menor (según la definición de la ISTH).
-Hemorragia intracraneal sintomática.
-Compuesto de accidente cerebrovascular y eventos embólicos
sistémicos
-Compuesto de todas las causas de muerte, accidente cerebrovascular,
eventos embólicos sistémicos, infarto de miocardio espontáneo y
trombosis de stent definitiva.
-Compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio espontáneo
y trombosis de stent definitiva.
-Se exploran los componentes individuales del criterio de valoración
compuesto principal y de los secundarios mencionados anteriormente,
así como las subcategorías específicas (p. ej. accidente cerebrovascular
hemorrágico, isquémico e indeterminado).
-Los parámetros de seguridad, como los acontecimientos adversos
(graves), los parámetros de laboratorio, el electrocardiograma y las
constantes vitals. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary endpoints are analyzed as time to first occurrence of any of its components. |
| Todos los criterios de valoración secundarios se analizan según el tiempo hasta la primera manifestación de uno cualquiera de sus components. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 226 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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