| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with atrial fibrillation (AF) following successful PCI with stent placement. |
| Soggetti con FA (fibrillazione atriale) a seguito di riuscito ICP (intervento coronarico percutaneo) con inserimento di stent. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with atrial fibrillation (AF) following successful PCI with stent placement. |
| Soggetti con FA (fibrillazione atriale) a seguito di riuscito ICP (intervento coronarico percutaneo) con inserimento di stent. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003658 |
| E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare a 12-month antithrombotic regimen of edoxaban in combination with clopidogrel or another P2Y12 antagonist against a regimen of a vitamin K antagonist (VKA) in combination with clopidogrel or another P2Y12 antagonist and 1-12 months ASA in subjects with AF following successful PCI with stent placement in terms of the incidence of major or clinically relevant non-major ISTH-defined bleeding (MCRB). |
| L’obiettivo primario è di confrontare un regime antitrombotico di 12 mesi a base di edoxaban in combinazione con clopidogrel o un altro antagonista del recettore P2Y12 con un regime a base di un antagonista della vitamina K (VKA) in combinazione con clopidogrel o un altro antagonista del recettore P2Y12 e 1-12 mesi di ASA in soggetti con fibrillazione atriale (FA) a seguito di riuscito intervento coronarico percutaneo (ICP) con inserimento di stent in termini di incidenza di emorragie maggiori o emorragie clinicamente rilevanti non-maggiori (MCRB) secondo la definizione fornita da ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary exploratory objectives of the study are to compare the edoxaban-based antithrombotic regimen to the VKA-based antithrombotic regimen with regard to:
- MEE, defined as the composite of CV death, stroke, SEE, spontaneous MI and definite stent thrombosis,
- Net clinical benefit (NCB), defined as the composite of CV death, stroke, SEE, spontaneous MI, definite stent thrombosis and ISTH-defined major bleeding.
- Main thromboembolic event, defined as composite of cardiac or thromboembolic death, ischemic stroke, SEE, spontaneous MI and definite stent thrombosis.
- ISTH-defined major bleeding
- Any bleeding defined as the composite of major, clinically relevant non-major and minor bleeding
- Symptomatic ICH
- Composite of stroke and SEE
- Composite of all-cause death, stroke, SEE, spontaneous MI and definite stent thrombosis
- Composite of CV death, spontaneous MI and definite stent thrombosis
- Safety parameters , laboratory parameters, ECG and vital signs.
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Gli obiettivi esploratori secondari della presente sperimentazione prevedono di confrontare il regime antitrombotico a base di edoxaban conil regime antitrombotico a base di VKA per quanto attiene a:
• Il principale endpoint dell’efficacia (MEE), definito come la combinazione di morte cardiovascolare (CV), ictus, eventi embolici sistemici (EES), infarto miocardico (IM) spontaneo e specifica trombosi dello stent;
• Beneficio clinico netto (BCN) , definito come la combinazione di morte cardiovascolare (CV), ictus, EES, IM spontaneo, specifica trombosi dello stent ed emorragie maggiori secondo la definizione fornita da ISTH;
• Principale evento tromboembolico, definito come la combinazione di morte cardiaca o tromboembolica, ictus
ischemico, ESS, IM spontaneo e specifica trombosi dello stent;
• Emorragie maggiori secondo la definizione fornita da ISTH;
• Qualsiasi emorragia definita come combinazione di emorragie maggiori, clinicamente rilevanti non-maggiori e minori (secondo la definizio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.OAC indication for atrial fibrillation for a period of at least 12 months following successful PCI with stenting.
Eligibility is assessed 4 hours after sheath removal and within 5 days after successful PCI with stent placement. If a staged PCI is planned, eligibility is assessed after completion of the last stage.
Successful PCI definition:
The success of a PCI procedure is defined by 2 interrelated components: angiographic findings, procedural / clinical outcomes as detailed below:
Angiographic Success
A minimum stenosis diameter of < 20% (as visually assessed by angiography - residual blockage or stenosis reduced to less than 20% of the artery’s diameter).
Sufficient enlargement of the lumen at the target site to improve coronary artery blood flow with final TIMI flow grade 3 (visually assessed by angiography), without occlusion of a significant side branch, flow-limiting dissection, distal embolization, or angiographic thrombus.
Procedural Success
No major in-hospital clinical complications(e.g. ongoing ISTH major or clinical relevant non-major procedural bleeding at the time of randomization, stroke, emergency CABG).
In summary, a clinically successful PCI requires both anatomic and procedural success along with relief of signs and/or symptoms of myocardial ischemia at the time of randomization.
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1. Indicazione di terapia anticoagulante orale (OAC) per fibrillazione atriale
per un periodo di almeno 12 mesi a seguito di riuscito intervento coronarico percutaneo (ICP) con applicazione di stent.
La determinazione dell’idoneità dei soggetti ai quali è stato fatto uno
screening preventivo è valutata 4 ore dopo la rimozione della guaina ed
entro 5 giorni dalla buona riuscita dell’intervento coronarico percutaneo
(ICP). Se è stato pianificato un intervento coronarico percutaneo (ICP) a
step, l’idoneità è valutata dopo il completamento dell’ultimo step.
Definizione ICP di successo:
Il successo di una procedura di ICP è definito da 2 componenti correlati: risultati angiografici, procedurali / risultati clinici come qui di seguito dettagliato:
Successo angiografico
Un diametro minimo stenosi <20% (visivamente valutata mediante angiografia - blocco residuo o stenosi ridotta a meno del 20% del diametro della arteria).
Sufficiente allargamento del lume presso il sito di destinazione per migliorare il flusso di sangue dell'arteria coronaria con un flusso finale TIMI di grado 3 (visivamente valutato da angiografia), senza occlusione di un ramo laterale significativo, dissezioni flusso-limitanti, embolizzazione distale o trombo angiografico.
Successo procedurale
Nessun grave complicanze cliniche in ospedale (ad es. ISTH grave in corso o sanguinamento maggiore o cliniche pertinenti procedurale al momento della randomizzazione, ictus, CABG di emergenza).
In sintesi, un successo di ICP clinico richiede sia successo anatomica sia procedurale insieme con sollievo di segni e/o sintomi di ischemia miocardica al momento della randomizzazione.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Bleeding risks or systemic conditions
1.Known bleeding diathesis, including but not limited to,
a.Uncontrolled active bleeding, encompassing both ISTH major and clinically relevant non-major bleeding, preceding randomization.
b.Lesion or condition, if considered to be a significant risk for major bleeding.
This may include but is not limited to: unresolved gastrointestinal ulceration, presence of malignant neoplasms at high risk of bleeding (e.g. malignancies with metastasis), recent unresolved brain or spinal injury, recent brain, spinal or ophthalmic surgery, any intracranial hemorrhage, known or suspected esophageal varices, arteriovenous malformations, vascular aneurysms (of more than 3.5 cm) or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities.
Medication-related
2.INR > 2.5 (the subject can be reconsidered at a later time, but within 5 days of sheath removal).
3.Contraindication to edoxaban, VKA, ASA and/or P2Y12 antagonists;
4.Concomitant treatment with other antithrombotic agents, fibrinolytic therapy and chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
Concomitant conditions and therapies
5. Critically ill or hemodynamically unstable subjects (at the time of randomization) including:
a.cardiogenic shock or acute decompensated heart failure, with the requirement for vasopressor agents or inotropic support or mechanical support to support circulation
b.respiratory failure requiring endotracheal intubation and mechanical ventilation.
6.Any prior mechanical valvular prosthesis;
7.Planned coronary or vascular intervention or major surgery within 12 months; Randomization must be deferred to the last stage in a multistep, multivessel PCI procedure;
8.Moderate or severe mitral stenosis;
9.Ischemic stroke within 2 weeks prior to randomization;
10.Uncontrolled severe hypertension with a systolic blood pressure (BP) ≥180 mmHg and/or diastolic BP ≥ 120 mmHg;
11.Severe renal impairment with estimated creatinine clearance (CrCL) < 15 mL/min or on dialysis;
12.Known abnormal liver function prior to randomization (incl. hepatic disease or biochemical evidence of significant liver derangement known prior to randomization
Other exclusion criteria
13.Any of the following abnormal local laboratory results prior to randomization:
a.Platelet count < 50 x109/L
b.Hemoglobin < 8 mg/dL
14.Unable to provide written IC;
15.Female subject of childbearing potential, i.e. who are not surgically sterile or post-menopausal (defined as no menses for 2 years without an alternative cause);
16.Pregnant or breast-feeding subjects;
17.Assessment that the subject is not likely to comply with the study procedures or have complete follow-up;
18.Participating in another clinical trial that potentially interferes with the current study;
19.Previous randomization in this study;
20.Known drug or alcohol dependence within the past 12 months as judged by the Investigator;
21.Life expectancy < 12 months.
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Rischi di emorragia o condizioni sistemiche:
1. Diatesi emorragica nota, compresa, ma non limitata a,
a. Emorragia attiva incontrollata, che comprende sia le emorragie maggiori che quelle clinicamente rilevanti nonmaggiori secondo la definizione formulata dall’ISHT,
rilevata al momento della randomizzazione;
b. Lesione o condizione, se si considera che ciò costituisca un rischio significativo per emorragia maggiore;
Ciò può comprendere, a titolo esemplificativo: ulcera
gastrointestinale irrisolta, presenza di neoplasmi maligni ad
elevato rischio emorragico (ad esempio, patologie maligne
con metastasi), recenti lesioni cerebrali o spinali irrisolte,
recenti episodi di chirurgia oftalmica, cerebrale o spinale,
emorragie intracraniche di qualsiasi tipo, varici esofagee
note o sospette, malformazioni arteriovenose, aneurismi
vascolari (di dimensioni maggiori di 3,5 cm) o anormalità
vascolari gravi intraspinali o intracerebrali.
Connessi con l’utilizzo di medicinali:
2. INR > 2,5 (il soggetto potrà essere preso nuovamente in
considerazione in un momento successivo, ma entro 5 giorni dalla
rimozione della guaina);
3. Controindicazioni all’edoxaban, VKA, ASA e/o agli antagonisti del
P2Y12;
4. Trattamento concomitante con altri agenti antitrombotici, terapia
fibrinolitica e assunzione di farmaci cronici anti-infiammatori non
steroidei (NSAIDs).
Condizioni e terapie concomitanti:
5. Soggetti criticamente ammalati o emodinamicamente instabili (al
momento della randomizzazione), ivi compresi:
a. Shock cardiogeno o insufficienza cardiaca decompensata
acuta, con la necessità dell’utilizzo di agenti vasosoppressori
o sostegno inotropo o sostegno meccanico per
coadiuvare la circolazione;
b. Insufficienza respiratoria che richieda un’intubazione endotracheale
e ventilazione meccanica.
6. Qualsiasi episodio precedente di protesi valvolare meccanica;
7. Un intervento di chirurgia coronarica o vascolare o un importante
intervento chirurgico già pianificato entro 12 mesi; la
randomizzazione dovrà essere rimandata all’ultimo step se si
considera una procedura ICP multi-step, multivasale;
8. Stenosi mitralica di grado moderato o severo;
9. Ictus ischemico entro le 2 settimane precedenti la
randomizzazione;
10. Ipertensione severa, incontrollata con una pressione sanguigna
sistolica (BP) _ 180 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica BP
_ 120 mmHg;
11. Severa insufficienza renale con una stimata eliminazione della
creatinina (CrCL) < 15 mL/min o trattamento di dialisi;
12. Nota funzionalità epatica anormale prima della randomizzazione
(ivi comprese patologie epatiche o evidenza biochimica di un
significativo disordine epatico noto prima della randomizzazione)
(si veda l’appendice 17.4).
Altri criteri di esclusione:
13. Presenza di uno qualsiasi fra i seguenti risultati di laboratorio
locale anormali prima della randomizzazione:
a. Conta piastrinica < 50 x 109/L
b. Emoglobina < 8 mg/dL
14. Impossibilità di fornire il proprio Consenso Informato (CI);
15. Soggetto di sesso femminile potenzialmente fertile, che non
utilizzi un adeguato metodo contraccettivo (per soggetto di sesso
femminile potenzialmente fertile si intende una paziente che non
sia entrata in menopausa da almeno un anno o che non sia stata
sterilizzata chirurgicamente o che non si sia sottoposta a
isterectomia almeno tre mesi prima dell’inizio di tale studio.) I
soggetti di sesso femminile che assumono contraccettivi orali
devono essere sotto tale terapia da almeno tre mesi. I
contraccettivi adeguati comprendono dispositivi intra-uterini a
rilascio ormonale, contraccettivi ormonali (orali, impiantabili,
cerotto contraccettivo o iniettabili) e metodi doppia barriera come
il preservativo o il diaframma con gel o schiuma spermicida.
16. Soggetti in stato di gravidanza o che stanno allattando;
17. Valutazione che ha determinato l’incapacità del soggetto di
potersi confare alle procedure della sperimentazione o di poter
effettuare un follow-up completo;
18. Soggetto che partecipi ad un’altra sperimentazione che
interferisce potenzialmente con la presente;
19. Precedente randomizzazione nella presente sperimentazione;
20. Nota dipendenza da alcool o farmaci nei 12 mesi precedenti,
come valutato dallo Sperimentatore;
21. Aspettativa di vita inferiore ai 12 mesi.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the composite of major or clinically relevant
non-major bleeding (MCRB) defined according to the ISTH-defined
bleeding definitions, analyzed as time to first occurrence of any
component. |
The primary endpoint is the composite of major or clinically relevant
non-major bleeding (MCRB) defined according to the ISTH-defined
bleeding definitions, analyzed as time to first occurrence of any
component. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| First occurrence of any component. |
| First occurrence of any component. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Main efficacy endpoint (MEE), defined as the composite of cardiovascular (CV) death, stroke, systemic embolic events (SEE), myocardial infarction (MI) and definite stent thrombosis. - Net clinical benefit (NCB), defined as the composite of CV death, stroke, SEE, MI, definite stent thrombosis and ISTH-defined major bleeding. - Main thromboembolic event, defined as composite of cardiac or thromboembolic death, ischemic stroke, SEE, MI and definite stent thrombosis. - ISTH-defined major bleeding - Any bleeding defined as the composite of major, clinically relevant non-major and minor bleeding (ISTH definition) - Symptomatic intracranial hemorrhage (ICH) - Composite of stroke and SEE - Composite of all-cause death, stroke, SEE, MI and definite stent thrombosis - Composite of CV death, MI and definite stent thrombosis - The single components of the composite primary and secondary endpoints mentioned above are explored, as well as specific subcategories (e.g., hemorrhagic, ischemic and undetermined stroke) - Safety parameters such as (serious) adverse events, laboratory parameters, ECG and vital signs. |
| Main efficacy endpoint (MEE), defined as the composite of cardiovascular (CV) death, stroke, systemic embolic events (SEE), myocardial infarction (MI) and definite stent thrombosis. - Net clinical benefit (NCB), defined as the composite of CV death, stroke, SEE, MI, definite stent thrombosis and ISTH-defined major bleeding. - Main thromboembolic event, defined as composite of cardiac or thromboembolic death, ischemic stroke, SEE, MI and definite stent thrombosis. - ISTH-defined major bleeding - Any bleeding defined as the composite of major, clinically relevant non-major and minor bleeding (ISTH definition) - Symptomatic intracranial hemorrhage (ICH) - Composite of stroke and SEE - Composite of all-cause death, stroke, SEE, MI and definite stent thrombosis - Composite of CV death, MI and definite stent thrombosis - The single components of the composite primary and secondary endpoints mentioned above are explored, as well as specific subcategories (e.g., hemorrhagic, ischemic and undetermined stroke) - Safety parameters such as (serious) adverse events, laboratory parameters, ECG and vital signs. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All secondary endpoints are analyzed as time to first occurrence of any
of its components. |
All secondary endpoints are analyzed as time to first occurrence of any
of its components. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 226 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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