| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer |
| Cancer du sein métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic breast cancer |
| Cancer du sein métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-Safety run-in phase:
To evaluate the safety of a combination therapy using pembrolizumab in association with metronomic cyclophosphamide.
-Phase II:
To demonstrate the efficacy of a combined treatment associating pembrolizumab with metronomic cyclophosphamide in terms of 24-week Clinical Benefit Rate (CBR24w) as per RECIST 1.1. |
-Phase de "Safety run in":
Evaluer la tolérance d’une combinaison thérapeutique associant le pembrolizumab au cyclophosphamide métronomique.
-Phase II
Evaluer l’efficacité d’une combinaison thérapeutique associant le pembrolizumab au cyclophosphamide métronomique en termes de bénéfice clinique après 24 semaines de traitement (24w-CBR) selon les critères RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To further assess the anti-tumor activity of the proposed combination in terms of
. Objective Response Rate (ORR) at 24 weeks
. Duration of response
. Progression Free Survival (PFS)
. Overall Survival (OS)
Tumor response will be evaluated as per RECIST 1.1 and irRC.
-To further evaluate the safety profile of the proposed combination.
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-Evaluer l’activité anti-tumorale de la combinaison thérapeutique proposée en termes de :
. Taux de réponse objective (TRO) à 24 semaines
. Durée de réponse
. Survie sans progression (SSP)
. Survie globale (SG)
La réponse tumorale sera évaluée selon les critères RECIST 1.1 et irRC.
-Evaluer le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique proposée |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biological exploratory study is included in the protocol (Section XII) with the following objectives:
To analyse the effect of the proposed combination on:
-The frequency, phenotype and functional competence of all immune cell subsets.
-The anti-tumor immune response by assessing the impact of the combined treatment on the systemic humoral anti-tumor immunity and the frequency and function of circulating and tumor-infiltrating TAA-specific CD8+ T cells.
-The effect of the proposed combination on plasmatic cytokines and the presence in plasma of soluble PD-L1 and PD-L2.
-The expression of PD-L1 and PD-L2 and other immune check point receptors or ligands and immunomodulatory enzyme (CD39, CD73, iNOS) on tumor cells and immune infiltrate.
-On tumor infiltration by T, B and NK Macrophage and DC subset cell |
Une large étude biologique exploratoire est incluse dans le protocole (section XII) avec les objectifs suivants:
-Analyse du phénotype, de la fréquence, du statut d’activation et de la fonction des cellules immunitaires avant et pendant le traitement
-Suivi de la réponse immunitaire anti-tumorale
-Analyse de l’impact du traitement sur les cytokines plasmatiques (taux de cytokines et de facteurs de croissance circulants ; présence dans le plasma de PD-L1 et PD-L2 solubles)
-Analyse des échantillons tumoraux avant et pendant le traitement pour déterminer : l’expression de PD-L1 et de PD-L2 sur les cellules tumorales et l’infiltrat immun ; l’infiltration tumorale par les cellules immunitaires ; d’autres ligands de points de contrôle immunitaire ; l’expression génique par RNAseq de gènes impliqués dans la réponse immune anti-tumorale |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
I1.Female patient ≥ 18 years of age on day of signing informed consent.
I2.Histologically proven HER2-negative metastatic breast cancer. HER2-negativity is defined as immunohistochemistry (IHC) score 0-1+ or 2+ and fluorescent in situ hybridization (FISH) negative or just FISH negative, whichever was performed.
I3.Patient previously treated with at least one prior line of standard chemotherapy either in the adjuvant setting or in the metastatic setting. Patients may be included in the first line metastatic setting if they have received anthracycline and/or taxane therapy in the neoadjuvant/adjuvant setting.
Note: Patients with ER-positive tumors must have received at least one prior endocrine therapy, either in the adjuvant setting or in the metastatic setting.
I4. Documented lymphopenia defined by at least one value of lymphocyte count < 1.5 G/L within 15 days before treatment start (C1D1) and following at least 15 days since the last administration of chemotherapy.
I5.Biopsable disease i.e. at least one lesion with a diameter ≥10 mm, visible by medical imaging and accessible to percutaneous sampling.
I6.Patient willing to undergo 2 tumor biopsies (at inclusion and at C3D1).
I7.ECOG Performance Status (PS) 0, 1 or 2 (Appendix 4) and minimum life expectancy of 24 weeks.
I8.Documented radiological disease progression at time of study entry.
I9.At least one measurable lesion according to RECIST 1.1
I10.Adequate end organ and marrow function as defined in the protocol (Table 1)
I11. Absence of prior significant treatment-related toxicity i.e. treatment-related toxicity > Grade 1 as per CTCAE v4.03 , except grade 2 alopecia, grade 2 neuropathy and biological values as described in I10.
I12.Women of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test within 3 days before C1D1.
I13.Women of child-bearing potential must agree to use 2 effective forms of contraception from the time of the negative pregnancy test up to 120 days after the last dose of study drugs. Effective forms are detailed in Appendix 5 of the protocol.
I14.Patient should understand, sign, and date the written voluntary informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures performed. Patient should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
I15.Patients must be covered by a medical insurance |
I1.Femme âgée ≥18 ans à la date de signature du consentement.
I2.Diagnostic confirmé de cancer du sein métastatique HER2 négatif. Le statut HER2 négatif est défini par immunohistochimie (IHC) avec un score de 0-1+ ou 2+ et une hybridation in situ fluorescente (FISH) négative ou seulement FISH négative, en fonction du test utilisé.
I3.Patiente précédemment traitée par au moins une ligne de traitement de chimiothérapie standard soit en traitement adjuvant soit en phase métastatique. Les patientes peuvent être incluses en traitement de première ligne métastatique si elles ont reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant par anthracycline et/ou des taxanes.
Note : Les patientes avec une tumeur du sein ER+ doivent avoir reçu au moins une hormonothérapie antérieure, soit en traitement adjuvant soit en phase métastatique de la maladie.
I4.Lymphopénie documentée par au moins 1 valeur de taux de lymphocyte < 1.5 G/L dans les 15 jours avant le début du traitement (C1J1) et après au moins 15 jours sans administration de chimiothérapie.
I5.Présence d’au moins une lésion biospiable c.-à-d. au moins une lésion de diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané
I6.Patiente acceptant les 2 biopsies obligatoires de l’étude (inclusion et C3J1)
I7.Statut de performance (PS) selon échelle ECOG de 0, 1 ou 2 et une espérance de vie d’au moins 24 semaines.
I8.Progression de la maladie documentée par images radiologiques au moment de l’inclusion dans l’étude.
I9.Présence d’au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
I10. Fonction normale des organes majeurs et de la moelle osseuse selon les critères définis dans le protocole (Table 1).
I11.Absence de toxicités liées aux précédents traitements de Grade > 1 selon l’échelle CTCAE v4.3 à l’exception de l’alopécie Grade 2, la neuropathie Grade 2 et des valeurs biologiques décrites dans le critère I10.
I12.Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le C1J1.
I13.Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser 2 formes de contraception efficace à compter du jour du test de grossesse négatif et jusqu’à 120 jours après la dernière prise des traitements à l’étude. Les formes de contraception efficace sont détaillées dans l’Annexe 5 du protocole.
I14.Patiente capable de comprendre, de signer et de dater le consentement éclairé avant le début de toute procédure du protocole de l’étude. Patiente capable et acceptant de se conformer aux visites de suivi et procédures imposées par le protocole.
I15. atiente affiliée ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
E1.Previously treated with more than 3 prior lines of chemotherapy in the metastatic setting.
E2.Has previously received therapy with an anti-programmed cell death 1 (PD-1), anti-programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-CD137 antibody, or anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) antibody.
E3.Presenting any contraindication to cyclophosphamide treatment including known hypersensitivity to cyclophosphamide, inflammation of the bladder (cystitis), urinary outflow obstruction or active infection.
E4.Requiring the use of concomitant medications defined as forbidden in the SPC of cyclophosphamide.
E5.Hypersensitivity to pembrolizumab or any of its excipients.
E6.Has a known history of active Bacillus Tuberculosis.
E7.Prior treatment as specified in the protocol
E8.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy.
E9.Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to C1D1 and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 28 days prior to C1D1. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
E10.Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids at doses higher than 10 mg/d of methylprednisolone or equivalent or immunosuppressive agents.
Note: Patients with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Patients that require intermittent use of bronchodilators or local steroid injections would not be excluded from the study. Patients with hypothyroidism stable on hormone replacement or Sjorgen’s syndrome will not be excluded from the study.
E11.Has an history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids, evidence of interstitial lung disease or active non-infectious pneumonitis.
E12.Has an active infection requiring systemic therapy.
E13.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
E14.Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
E15.Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
E16.Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies) or active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected). |
E1.Précédemment traitées par plus de 3 lignes antérieures de chimiothérapie en phase métastatique.
E2.Traitement antérieur par des anticorps anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4.
E3.Présence d’une contre-indication à un traitement à base de cyclophosphamide dont une hypersensibilité connue au cyclophosphamide, inflammation de la vessie (cystite), une obstruction de l’écoulement urinaire ou une infection active.
E4.Nécessité d’un traitement concomitant interdit dans le RCP du cyclophosphamide.
E5.Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l’un de ses excipients.
E6.Antécédent de tuberculose active.
E7. Traitement antérieur tel que spécifié dans le protocole
E8.Autre type histologique de cancer connu en progression ou nécessitant un traitement actif. A l’exception du carcinome basocellulaire de la peau, cancer de la peau non mélanomateux ou du cancer du col de l’utérus in-situ traité de façon potentiellement curative.
E9.Métastases cérébrales actives et/ou méningite carcinomateuse. Les patientes précédemment traitées pour des métastases cérébrales peuvent être incluses si elles ont été jugées cliniquement stables (absence d’une progression radiologique dans les 4 semaines précédant le C1J1 et retour à la normale de tout symptôme neurologique), pas de nouvelles métastases cérébrales ou d’extension de métastases, pas de prise de corticoïdes dans les 4 semaines précédant le C1J1. Cette exception ne concerne pas les patientes souffrant de méningite carcinomateuse qui sont exclues indépendamment de la stabilité clinique.
E10.Maladie auto-immune active nécessitant ou ayant nécessité un traitement systémique dans les 3 mois précédant le C1J1 ou antécédents de maladie auto-immune grave cliniquement documentée ou syndrome nécessitant la prise de corticostéroïdes à des doses > 10mg/j de méthylprednisolone ou équivalent ou de médicaments immunosuppresseurs.
Note : Les patientes atteintes de vitiligo ou d’asthme/d’atopie infantile résolu sont une exception à cette règle. Les patientes ayant recours occasionnellement à des bronchodilatateurs ou des injections locales de corticostéroïdes et les patientes souffrant d’hypothyroïdisme stabilisé par un traitement hormonal de substitution ou du syndrome de Sjörgen sont éligibles.
E11.Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant le recours à un traitement par des corticostéroïdes, évidence d’une maladie pulmonaire interstitielle ou d’une pneumonie non infectieuse active.
E12.Infection active nécessitant le recours à un traitement systémique.
E13.Antécédents ou évidence actuelle de toute condition, thérapie, ou valeurs biologiques anormales pouvant interférer sur les résultats de l’étude, sur la participation du sujet dans l’étude pendant toute la durée de l’étude, ou n’étant pas dans le meilleur intérêt pour la patiente, selon l’investigateur.
E14.Antécédents psychiatriques ou troubles liés à l'abus de drogues qui pourraient compromettre la coopération selon les besoins de l’étude.
E15.Patiente enceinte ou allaitante, ou souhaitant avoir un enfant durant l’étude, à partir de la visite de screening et jusqu’à 120 jours après l’injection de la dernière dose de traitement.
E16.Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps HIV1/2) ou le virus de l’Hépatite B active (par exemple, HBsAg réactive) ou de l’Hépatite C (par exemple, ARN-HHV (qualitatif) détecté). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Safety Run In Phase
Number of severe toxicities (STs) occurring during the first 6 weeks of treatment.
STs are defined as the occurrence of any of the following events evaluated as related to study drug and occurring during the first 6 weeks of treatment:
+Any Grade ≥ 3 non hematological toxicity including in particular events of special interest
* AST/ALT increases,
* Type 1 diabetes mellitus (if new onset) or Hyperglycemia,
* Pneumonitis,
* Renal failure or nephritis
+Any Grade ≥4 hematological and non-hematological AE including in particular:
* diarrhea and colitis
* Hypophysitis
* Hyperthyroidism
* Neutropenia will be considered a ST only if the duration > 14 days
* Febrile neutropenia.
-Phase II
Clinical benefit rate after 24 weeks of treatment (CBR24w), defined as the percentage of CR, PR or prolonged SD ≥ 24 weeks (pSD) within the evaluable population of patient. Response will be evaluated by RECIST V1.1 |
-Phase de "safety run-in ":
Nombre de toxicités sévères (STs) survenant dans les 6 premières semaines de traitement.
STs sont définies comme l’un des événements indésirables suivants évalués comme reliés aux traitements de l’étude et survenant dans les 6 premières semaines de traitement :
+Toute toxicité de Grade ≥ 3 de nature non hématologique incluant tout événement d’intérêt particulier :
* Augmentation des AST/ALT,
* Diabète de type I (si diagnostiqué pendant le traitement) ou Hyperglycémie,
* Pneumonie,
* Insuffisance rénale ou néphrite
+Toute toxicité de grade ≥ 4, évènements indésirables de nature hématologique et non hématologique, en particulier :
* Diarrhée et colite,
* Hypophysite,
* Hyperthyroïdie,
* Neutropénie si l’événement a une durée > 14 jours,
* Neutropénie fébrile.
-Phase II
Taux de bénéfice clinique après 24 semaines de traitement (CBR24w), défini comme le pourcentage de CR, PR ou SD prolongée ≥ 24 semaines (pSD) chez la population évaluable. La réponse sera évaluée selon RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Safety Run In Phase: During the first 6 weeks of treatment
- Phase II : 24 weeks after start of treatment |
-Phase de "safety run-in ": pendant les 6 premières semaines de traitement
-Phase II : 24 semaines après le début du traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Tumor response will be assessed as per RECIST 1.1 and irRC.
1. Objective response rate at 24 weeks defined as the rate of patients having reached CR or PR following 24 weeks of treatment
2. Duration of response
3. Progression-free survival (PFS)
4. Overall survival (OS)
5. Safety: adverse events (AEs), vital signs, ECG, physical examination, laboratory safety assessments (hematological and biochemical parameters). |
La réponse tumorale sera évaluée par RECIST 1.1 et irRC :
1. Taux de réponse objective à 24 semaines
2. Durée de la réponse
3. Survie Sans progression (PFS)
4. Survie globale (OS)
5. Tolérance : Evénements indésirables (EI), signes vitaux, ECG, examen physique, paramètres hématologiques et biochimiques. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 24 weeks after strat of treatment
2. From date of first documented objective response (i.e., CR or PR) until date of first documented PD
3. From the date of study drugs start to the date of the first objective radiological disease progression or death
4. From the date of study drugs start to the date of death from any cause
5. From the start and until 90 days after end of treatment
|
1. 24 semaines après le début du traitement
2. De la date de la première réponse objective (soit Cr ou PR) à celle de la première progression documentée
3. De la date du début de traitement à celle de la première progression documentée de la maladie par radiologie ou le décès
4.De la date du début de traitement à celle du décès quelle qu'en soit la cause
5. Du début et jusqu'à 90 jours après la fin du traitement |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Patient Last Visit (defined as either the date of the last visit of the last patient to complete the study, or the date at which the last data
point from the last patient, which is required for statistical analysis is received, whichever is the later date) |
| Dernière visite du dernier patient (définie comme la date la plus tardive soit de visite du dernier patient dans l'étude soit la date de réception des données du dernier patient au dernier temps requis pour l'analyse statistique) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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