| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| liver nodules of less or equal to 3 cm suspected for HCC in subjects with chronic liver disease |
| Nodules hépatiques de moins de 3 cm suspects pour être des carcinomes hépatocellulaires chez des patients présentant une pathologie chronique du foie |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| small liver nodules suspected for HCC in subjects with chronic liver disease |
| Petits nodules du foie suspects pour un cancer chez des patients présentant une maladie chronique du foie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019695 |
| E.1.2 | Term | Hepatic neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the diagnostic value for hepatocellular carcinoma (HCC) of P03277 in patients with suspected small nodules and chronic liver disease. |
| Évaluer la valeur de P03277 pour le diagnostic du carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients avec suspicion de petits nodules et une maladie chronique du foie. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate multiple quantitative and qualitative efficacy parameters and the safety (clinical and biological) profile of P03277 following single administration in suspected HCC patients |
| Évaluer les multiples paramètres quantitatifs et qualitatifs d’efficacité et le profil d'innocuité (clinique et biologique) de P03277 après une seule administration chez des patients avec suspicion de CHC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female or male adult subject aged at least 18 years old or older (subject having reached legal majority age).
2.Subject able and willing to participate to the study.
3.Subject having read the information and having provided his/her consent to participate in writing by dating and signing the informed consent prior to any study related procedure being conducted.
4.Subject presenting with liver cirrhosis or chronic liver diseases as shown by previous liver biopsy or by combination of clinical, endoscopic, biological, ultrasound parameters, and elastography
5.Subject presenting with one to a maximum of 3 untreated hepatic nodule(s) of less than or equal to 3 cm (long axis) previously identified and/or characterized through enhanced CT and/or MRI within a maximum of 21 days before P03277 imaging, confirmed for HCC or not
6.Female subject must have effective contraception (hormonal contraception or intra-uterine device) or be surgically sterilized or post-menopausal (>2 years amenorrhea)
7.Subject affiliated to national health insurance according to local regulatory requirement |
1.Sujet adulte, homme ou femme, âgé d’au moins 18 ans (sujet ayant atteint l’âge de la majorité légale).
2.Sujet capable et désireux de participer à l’étude.
3.Sujet ayant lu les informations et ayant donné son consentement à sa participation par écrit en datant et signant le formulaire de consentement éclairé avant l’exécution de toute procédure liée à l’étude.
4.Sujet présentant une cirrhose du foie ou une maladie chronique du foie telles que démontrées par une biopsie antérieure du foie ou par une combinaison de paramètres cliniques, endoscopiques, biologiques, ultrasonores et par élastographie
5.Sujet présentant entre un et maximum 3 nodule(s) hépatique(s) non traité(s) d'une dimension inférieure ou égale à 3 cm (axe longitudinal) identifié(s) antérieurement et/ou caractérisé(s) par TDM à contraste rehaussé et/ou IRM au maximum 21 jours avant l’imagerie par P03277, que le CHC ait été confirmé ou non
6.Les femmes doivent utiliser une contraception efficace (contraception hormonale ou dispositif intra-utérin), être chirurgicalement stérilisées ou être ménopausées (plus de 2 ans d’aménorrhée)
7.Sujet affilié à la sécurité sociale nationale conformément à l’exigence réglementaire locale
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pregnant or breast-feeding female subject (a female subject of childbearing potential or with amenorrhea for less than 12 months must have a negative urine or serum pregnancy test at screening and within 24 hours prior to study MRI and must be using a medically approved contraception method*).
*medically approved contraception methods include: female sterilization, barrier methods of contraception (condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/ vaginal suppository), use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate <1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception, placement of an Intrauterine Device (IUD) or Intrauterine System (IUS).
2.Subject presenting with hepatic nodule more than 3 cm in addition to nodule(s) less than or equal to 3 cm
3.Subject already treated for HCC by surgery or thermal ablation for which the resection or coagulation area is less than 2cm from the new nodule(s)
4.Subject previously treated by transarterial chemoembolization
5.Subject with moderate or severe renal impairment (eGFR < 60 mL/min/1.73m2) based on measurement done or available within the 7 days before P03277 administration and assessed after any iodinated contrast agent administration, or with dialysis end stage renal disease (ESRD)
6.Subject with known class III/IV congestive heart failure according to the New York Heart Association classification
7.Subject having received or is scheduled to receive any contrast agent within 7 days before P03277 planned administration date and within 3 days after P03277 planned administration date.
8.Subject with known contra-indication(s) to the use or with known sensitivity to one of the products under investigation or to drugs from a similar pharmaceutical class as P03277
9.Subject having received any investigational medicinal product within 7 days prior to P03277 planned administration date
10.Subject presenting with any contraindication to MRI examination (see recommendations of the French Society of Radiology)
11.Subject having planned palliative/treatment interventions for the suspected nodules (radiotherapy, chemotherapy or others) during the study period except for biopsy/surgery
12.Subject related to the investigator or any other study staff or relative directly involved in the study conduct
13.Subject previously enrolled in this study
14.Subject with anticipated, current or past condition (medical, psychological, social or geographical) that would compromise the subject’s safety or her/his ability to participate in the study.
15.Subject unlikely to comply with the protocol (e.g., uncooperative attitude, inability to return for follow-up visits and/or unlikelihood of completing the study).
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1.Femme enceinte ou allaitante (les femmes en âge de procréer ou présentant moins de 12 mois d’aménorrhée doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors de la sélection et dans les 24 heures qui précède l’IRM de l’étude et doivent utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée*).
* Parmi les méthodes de contraception médicalement approuvées, on citera : la stérilisation féminine, les méthodes de contraception barrières (préservatif ou pessaire occlusif (diaphragme ou capes cervicales) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide), utilisation de méthodes de contraception hormonale orales, par injection ou par implant ou autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d’échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique, pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU).
2.Sujet présentant un nodule hépatique de plus de 3 cm en plus d’un (de) nodule(s) d'une taille inférieure ou égale à 3 cm
3.Sujet déjà traité pour un CHC par chirurgie ou ablation thermique pour laquelle la zone de résection ou de coagulation est éloignée de moins de 2 cm du (des) nouveau(x) nodule(s)
4.Sujet précédemment traité par chimio-embolisation transartérielle
5.Sujet souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73m²) sur la base de la mesure effectuée ou disponible dans les 7 jours qui précèdent l’administration de P03277 et évaluée après l’administration de tout agent de contraste iodé, ou souffrant d’insuffisance rénale au stade ultime (IRSU) avec dialyse
6.Sujet souffrant d’insuffisance cardiaque congestive connue de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association
7.Sujet ayant reçu ou qui va recevoir tout agent de contraste dans les 7 jours qui précèdent la date d’administration prévue de P03277 et dans les 3 jours qui suivent la date d’administration prévue de P03277.
8.Sujet présentant une (des) contre-indication(s) connue(s) à l’utilisation d'un des produits expérimentaux ou de médicaments d’une catégorie pharmaceutique semblable à celle de P03277, ou présentant une sensibilité connue à l’un de ces produits
9.Sujet ayant reçu tout médicament expérimental dans les 7 jours qui précèdent la date d’administration prévue de P03277
10.Sujet présentant toute contre-indication à un examen par IRM (voir recommandations de la Société française de Radiologie)
11.Sujet chez lequel on prévoit des interventions palliatives/curatives pour les nodules suspectés (radiothérapie, chimiothérapie ou autres) pendant la période de l’étude, à l’exception d'une biopsie/intervention chirurgicale
12.Sujet apparenté avec l’investigateur ou tout autre membre du personnel de l’étude ou parent directement impliqué dans l’exécution de l’étude
13.Sujet précédemment recruté dans cette étude
14.Sujet présentant une situation anticipée, actuelle ou passée (médicale, psychosociale, sociale ou géographique) qui compromettrait la sécurité du sujet ou sa capacité à participer à l’étude.
15.Sujet peu susceptible de respecter le protocole (p. ex. attitude non coopérative, incapacité à se rendre aux visites de suivi et/ou achèvement peu probable de l’étude).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1/ Nodule diagnosis at P03277 imaging (HCC, not HCC specify) will be assessed:
-on a maximum of 3 hepatic nodules per subject
-based on visual qualitative analysis of P03277 triphasic imaging (arterial, portal and delayed phases) showing HCC typical hallmarks according to EASL/EORTC criteria (arterial hypervascularization and portal wash-out or delayed wash-out)
-by two expert readers. In case of discordance, a consensus diagnostic will be obtained
2/The standard of reference for diagnosing liver nodules (HCC, other malignant, regenerative or dysplastic nodule, benign, uncertain) will be given by the site according to their standard of care and according to adapted EASL/EORTC diagnostic criteria, considering previous contrast enhanced imaging (CT and/or MRI) and/or histology analysis and/or the more recent AFP results available:
HCC will be considered when:
-Histology is positive for HCC
-Or Nodule identified and characterized by typical features using two different triphasic contrast enhanced modalities. Typical features are arterial hypervascularization and portal wash-out or delayed wash-out
-Or AFP>200ng/mL in a presence of a single nodule
Other diagnosis than HCC could be based on imaging only and/or histology.
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1/Le diagnostic de nodule à l’imagerie au P03277 (CHC, non CHC spécifier) sera évalué :
- à raison de 3 nodules hépatiques maximum par sujet
-sur la base d'une analyse qualitative visuelle à l’imagerie triphasique au P03277 (imagerie artérielle, portale et tardive) révélant les caractéristiques typiques du CHC conformément aux critères EASL/EORTC (hypervascularisation artérielle et lavage au temps portal ou au temps tardif)
-par deux experts. En cas de désaccord, un diagnostic en consensus sera posé.
2/La référence diagnostique par nodule hépatique (CHC, autre malignité, nodule de régénération ou dysplasique, nodule bénin, diagnostic incertain) est évaluée par le site en fonction de son protocole de soins conformément aux critères de diagnostic EASL/EORTC, en tenant compte des éléments précédents d’imagerie avec produits de contraste (TDM et/ou IRM) et/ou de l’analyse des échantillons de biopsie et/ou des résultats disponibles du dosage de l’AFP le plus récent :
Il faut envisager un CHC lorsque :
-La biopsie est positive au CHC
-Ou un nodule est identifié et défini par ses caractéristiques typiques à l’aide de deux différentes modalités triphasiques avec produit de contraste.
Les caractéristiques typiques sont l’hypervascularisation artérielle et le lavage portal ou tardif
-Ou le taux d’AFP > 200 ng/ml en présence d'un nodule unique
Les diagnostics autres que le CHC pourront reposer sur l’imagerie et/ou l’histologie. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/ P03277 imaging will be done at Day 0. Diagnosis (HCC, not HCC specify) will be assessed during expert Reading (after the end of subjects inclusions)
2/ Diagnosis reference will be based on previous images (Day-21 to Day-7) and be assessed at visit 3 (safety visit D+1)) or at optional Visit 4 between 3 days after P03277 administration and max 13 weeks. |
1/ Diagnostic posé sur l'IRM P03277 sera évaluée par les lecteurs experts après la fin des inclusions des sujets
2/ La référence diagnostique sera basée sur des images réalisée précédemment et posé à la visite 3 (J+1) ou optionnellement à la visite 4 entre 3 jours après l'administration du P03277 et 13 semaines |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy parameters
- Technical adequacy
- Visualization of biliary and liver abnormalities
- Number of liver lesions detected
- Qualitative evaluation (lesion intensity, presence of intralesional iron and fat and visualization of perilesional capsule)
-Qualitative evaluation at available very delayed image, liver enhancement relative to the unenhanced fat-suppressed GRE T1 sequence
- Quantitative evaluation : SI measurements in nodules, liver, background, aorta and the portal vein for SNR CNR LE
Safety profile
- Adverse events
- Injection site tolerance
- clinical laboratory parameters (Hematology, biochemistry)
-vital signs
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Paramètres d'efficacité
-Adéquation technique des images
-Visualisation des anomalies biliaires et hépatiques
-Nombre de lésions hépatiques détectées
-Évaluation qualitative (intensité lésionnelle, présence de fer et de graisse intralésionnelles, visualisation d'un capsule périlésionnelle)
-Évaluation quantitative : mesures d'intensités de signal dans les nodules , le parenchyme hépatique, l'arrière plan, l'aorte et la veine porte pour calculer le signal/bruit, le contraste/bruit et le pourcentage de réhaussement lésionnel
-Évaluation qualitative des images très tardives pour le réhaussement du parenchyme
Paramètres d'innocuité
-Les évènements indésirables (EI)
-Signes vitaux
-Tests biochimiques
-Tests hématologiques
-La tolérance au site d’injection |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy parameters:
- on-site Reading at Day 0;
- expert Reading (after the end of subjects inclusions)
Safety profile
- Adverse events up to Day+1. AEs that the investigator considers related to P03277 and/or study procedures will be recorded at optional V4.
-Injection site tolerance : during injection up to 30mn and Day+1
- clinical laboratory parameters : baseline at screening or inclusion and Day+1
- vital signs : prior to P03277 administration and at 30+/-5 minutes following P03277 injection and at Day +1
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Paramètres d'efficacité
en cours de visite et par une lecture d'experts après l'inclusion despatients
Paramètres d'innocuité
-Les événements indésirables (EI) seront évalués jusqu'à J+1. les EI que le médecin considère comme reliés seront enregistrés à la visite optionnelle V4
-La tolérance au site d’injection : pendant l'injection jusqu'à 30 minutes puis à J+1
-Signes vitaux : avant l'administration de P03277 et à 30+/-5 minutes après, puis à J+1
-Tests biochimiques et hématologiques à la sléection ou à l'inclusion puis à J+1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered as completed once all the images collected for all the subjects will have been reviewed by expert readers. |
| La fin d'étude sera complétée une fois les images collectées pour tous les sujets et lues dans le cadre de la lecture d'experts. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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