| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Waldenström’s Macroglobulinemia (WM) who require therapy according to the consensus panel criteria from the 7th International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia |
| Patients présentant une macroglobulinémie de Waldenström (WM) qui nécessitent un traitement selon les critères établis par le comité de concertation du 7ème atelier de travail international sur la macroglobulinémie de Waldenström |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Waldenström’s Macroglobulinemia (WM) |
| Patients présentant une macroglobulinémie de Waldenström (WM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047801 |
| E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of BGB-3111 vs ibrutinib in subjects with MYD88MUT WM |
| Évaluer l'efficacité du BGB-3111 comparativement à l'ibrutinib chez des patients atteints de WM MYD88MU |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further evaluate the efficacy, clinical benefit, and anti-lymphoma effects of BGB-3111 vs ibrutinib in subjects with MYD88MUT WM.
To evaluate safety and tolerability of BGB-3111 versus ibrutinib in subjects with MYD88MUT WM, as measured by the incidence and severity of adverse events |
Évaluer en outre l'efficacité, le bénéfice clinique et l'effet anti-lymphome du BGB-3111 comparativement à l'ibrutinib chez des patients atteints de WM MYD88MU
Évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi du BGB-3111 comparativement à l'ibrutinib chez des patients atteints de WM MYD88MU, d'après l'incidence et la sévérité des événements indésirables
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical and definitive histologic diagnosis of WM
2. Meeting at least one criterion for treatment according to consensus panel criteria from the Seventh International Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia (Dimopoulos et al 2014)
3. For subjects who have received no prior therapy for WM, they must be considered inappropriate candidates for treatment with a standard chemoimmunotherapy regimen
4. Measurable disease, as defined by serum IgM level >0.5 g/dL
5. Age ≥ 18 years old
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
7. Adequate bone marrow function defined as:
- Neutrophils ≥ 0.75 x 10 power 9/L independent of growth factor support within 7 days of study entry
- Platelets ≥ 50 x 10 power 9/L, independent of growth factor support or transfusion within 7 days of study entry
8. Creatinine clearance of ≥ 30 ml/min (as estimated by the Cockcroft-Gault equation or estimated glomerular filtration rate [eGFR] from the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
13. Subjects may be enrolled who relapse after autologous stem cell transplant if they are at least 3 months after transplant, and after allogeneic transplant if they are at least 6 months posttransplant. To be eligible after either type of transplant, subjects should have no active related infections or in the case of allogeneic transplant relapse, no active acute graft versus host disease (GvHD) of any grade, and no chronic GvHD other than mild skin, oral, or ocular GvHD not requiring systemic immunosuppression. |
1. Diagnostic clinique et histologique définitif de WM
2. Présence d'au moins un critère de traitement parmi ceux établis par le comité de concertation du 7ème IWWM (Dimopoulos et al 2014)
3. Pour les patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur de la WM, ils doivent être considérés comme des candidats inaptes à un protocole standard de chimio-immunothérapie.
4. Maladie mesurable, définie par un taux sérique d'IgM >0,5 g/dl
5. Age ≥ 18 ans
6. Bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2
7. Fonction médullaire satisfaisante, définie par :
- Neutrophiles ≥ 0,75 x 109/l indépendamment d'un traitement par facteurs de croissance dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude
- Plaquettes ≥ 50 x 109/l indépendamment d'un traitement par facteurs de croissance ou transfusions dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude
8. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (estimée d'après l'équation de Cockcroft-Gault ou débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] d'après l'équation MDRD [Modification of Diet in Renal Disease])
13. Les patients récidivant pourront être recrutés après une greffe autologue de cellules souches si un délai d'au moins 3 mois s'est écoulé depuis la greffe, et après une greffe allogénique si un délai d'au moins 6 mois s'est écoulé depuis la greffe. Pour être éligible après l'un ou l'autre type de greffe, les patients ne devront pas présenter d'infection active ou en cas de récidive après une greffe allogénique, il ne doit pas y avoir de maladie aigüe du greffon contre l’hôte active (GvHD) de n’importe quel grade, ni aucune maladie chronique du greffon contre l’hôte autre qu'une légère GvHD cutanée, orale ou oculaire ne nécessitant pas d'immunosuppression systémique |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to a BTK inhibitor.
2. Evidence of disease transformation at the time of study entry.
3. Corticosteroids given with anti-neoplastic intent within 7 days, or chemotherapy, targeted therapy, or radiation therapy within 3 weeks, or antibody-based therapy within 4 weeks of the start of study drug.
4. Major surgery within 4 weeks of study treatment.
5. Toxicity of ≥ Grade 2 from prior anticancer therapy (except for alopecia, absolute neutrophil count [ANC] and platelets). For ANC and platelets, please follow inclusion criteria #7 [neutrophils] and [platelets]).
6. History of other active malignancies within 2 years of study entry, with exception of (1) adequately treated in-situ carcinoma of cervix; (2) localized basal cell or squamous cell carcinoma of skin; (3) previous malignancy confined and treated locally (surgery or other modality) with curative intent.
7. Currently active, clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled arrhythmia, congestive heart failure, any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, or history of myocardial infarction within 6 months of screening.
8. QTcF prolongation (defined as a QTcF > 450 msec)
9. Active, clinically significant Electrocardiogram (ECG) abnormalities including second degree atrioventricular (AV) block Type II, or third degree AV block.
10. Unable to swallow capsules or disease significantly affecting gastrointestinal function such as malabsorption syndrome, resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
11. Uncontrolled active systemic infection or recent infection requiring parenteral anti-microbial therapy that was completed ≤14 days before the first dose of study drug.
12. Known human immunodeficiency virus (HIV), or active hepatitis B (eg, hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or hepatitis C (eg, hepatitis C virus [HCV] ribonucleic acid [RNA] detected). |
1. Exposition précédente à un inhibiteur de BTK
2. Mise en évidence d'une transformation de la maladie au moment de l'entrée dans l'étude
3. Corticothérapie à visée anticancéreuse dans les 7 jours précédents, ou antécédents de chimiothérapie à visée anticancéreuse, traitement ciblé ou radiothérapie dans les 3 semaines précédentes ou antécédents de traitement à base d'anticorps dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude
5. Toxicité ≥ grade 2 liée à un traitement anticancéreux antérieur (hormis l'alopécie, la numération absolue des neutrophiles (NAN) et des plaquettes). En ce qui concerne la NAN et la numération des plaquettes, il convient de respecter le critère d'inclusion n° 7 (neutrophiles et plaquettes)
6. Antécédents d'autres cancers actifs dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception de (1) carcinome du col cervical in situ traité de façon appropriée, (2) cancer basocellulaire ou épithélioma malpighien spinocellulaire localisé de la peau, (3) antécédent de cancer limité et traité localement (chirurgie ou autre modalité) avec une intention curative
7. Présence d'une maladie cardiovasculaire active cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une pathologie cardiaque de Classe 3 ou 4, telle que définie par la classification fonctionnelle de la NYHA (New York Heart Association (NYHA) Functional Classification) ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection
8. Allongement de l'intervalle QTcF (défini par un QTcF > 450 msec)
9. Anomalie significative active de l'électrocardiogramme (ECG), y compris bloc auriculo-ventriculaire (BAV) du deuxième degré de Type II ou BAV du troisième degré
10. Incapacité à avaler les gélules ou pathologie affectant significativement la fonction gastro-intestinale, comme un syndrome de malabsorption, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, pathologie inflammatoire intestinale symptomatique ou occlusion intestinale partielle ou totale
11. Infection systémique active non contrôlée ou infection récente nécessitant un traitement antimicrobien parentéral achevé ≤ 14 jours avant la première dose de médicament à l'étude
12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par le virus de l'hépatite B (réactive à l’antigène de surface [AgHBs] par exemple) ou C (par détection de l’acide ribonucléique [ARN] du virus de l’hépatite C [VHC] par exemple) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of subjects in Cohort 1 achieving either CR or VGPR, as determined by independent review committee (IRC) using an adaptation of the response criteria updated at the Sixth IWWM (Owen et al. 2013 and NCCN Guidelines, Lymphoplasmacytic Lymphoma/Waldenström’s Macroglobulinemia 2015: v2). |
| Critère d'évaluation principal : proportion de patients de la cohorte 1 ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une très bonne réponse partielle (TBRP) comme déterminé par le comité d'examen indépendant (CEI) selon une adaptation des critères de réponse mis à jour lors du sixième IWWM (Owen et al. 2013 et NCCN Guidelines, Lymphoplasmacytic Lymphoma/Waldenström's Macroglobulinemia 2015, v2) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As determined by independent review committee (IRC). |
| Comme déterminé par le comité d'examen indépendant (CEI) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Major response rate (MRR) as assessed by the IRC, defined as the proportion of subjects achieving a best response of response of CR, VGPR, or partial response (PR) at any time during the course of study treatment.
- Duration of response (DOR) as assessed by the IRC, defined as the time from first determination of response (CR, VGPR or PR) (per modified IWWM criteria) until first documentation of progression (per modified IWWM criteria) or death, whichever comes first.
- Rate of CR or VGPR as assessed by the Investigator.
- DOR as assessed by the Investigator, defined as the time from first determination of response (CR, VGPR or of PR) (per modified IWWM criteria) until first documentation of progression (per modified IWWM criteria) or death, whichever comes first.
- Progression-free survival (PFS) as assessed by the IRC, defined as time from randomization to the first documentation of progression (per modified IWWM criteria) or death, whichever occurs first
- PFS as assessed by the Investigator, defined as time from randomization to the first documentation of progression (per modified IWWM criteria) or death, whichever occurs first.
- Resolution of treatment-precipitating symptoms, defined as the absence of the symptoms that triggered initiation of study treatment (per the IWWM treatment guidelines) at any point during study treatment.
- Anti-lymphoma effect, defined as any reduction in bone marrow involvement by lymphoplasmacytoid lymphocytes and/or size of lymphadenopathy and/or hepatosplenomegaly by CT scan, at any time during the course of study treatment. |
· Taux de réponses majeures (TMR), évalué par le CEI, défini comme la proportion de patients parvenant à une RC, une TBRP ou une RP à tout moment pendant le traitement à l'étude.
· Durée de réponse (DuDR) évaluée par le CEI, définie comme le délai entre la première détermination d'une réponse (RC, TBRP ou RP) selon les critères de IWWM modifiés, et la documentation de la progression de la maladie selon les critères IWWM modifiés, ou le décès, selon l'événement apparaissant en premier.
· Taux de RC ou de TBRP, évalué par l'investigateur.
· DuDR évaluée par l'investigateur, définie comme le délai entre la première détermination d'une réponse (RC, TBRP ou RP) selon les critères de IWWM modifiés, et la documentation de la progression de la maladie selon les critères IWWM modifiés, ou le décès, selon l'événement apparaissant en premier.
· Survie sans progression de la maladie (SSP), évaluée par le CEI, définie comme le délai entre la randomisation et la première documentation de la progression selon les critères IWWM modifiés ou la survenue du décès, selon l'événement apparaissant en premier
· Survie sans progression de la maladie (SSP), évaluée par l’investigateur, définie comme le délai entre la randomisation et la première documentation de la progression selon les critères IWWM modifiés ou la survenue du décès, selon l'événement apparaissant en premier.
· Résolution des symptômes précipitant le traitement (c'est-à-dire ayant déclenché l'instauration du traitement à l'étude conformément aux directives thérapeutiques de l'IWWM), définie comme l'absence de symptômes à tout moment pendant le traitement à l'étude.
· Effet anti-lymphome, défini comme toute diminution de l'atteinte médullaire par les lymphocytes lymphoplasmacytoïdes et/ou de la taille des adénopathies et/ou de l'hépatosplénomégalie d'après les examens TDM, à tout moment pendant le traitement à l'étude.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Major response rate (MRR):
As assessed by the Independent Review Committee (IRC).
Duration of Response (DOR):
As assessed by the investigator or the IRC.
Rate of CR or VGPR:
Complete Response (CR): every 24 weeks, at time of suspected complete response (CR), and as clinically indicated.
Very good partial response (VGPR): as assessed by the investigator.
Progression Free Survival:
As assessed by the investigator or the IRC.
Anti-lymphoma effect:
At any time during the course of the study. |
Taux de réponses majeures (TMR) : comme évalué par le comité d'examen indépendant (CEI).
Durée de réponse (DuDR) : comme évaluée par l'investigateur ou le CEI.
Taux de RC ou de TBRP :
Réponse complète (RC) : toutes les 24 semaines, au moment d'une réponse complète (RC) suspectée et selon l'indication clinique.
Très bonne réponse partielle (TBRP) : comme évaluée par l'investigateur.
Survie sans progression de la maladie :
Comme évaluée par l'investigateur ou le CEI.
Effet anti-lymphoma :
A tout moment pendant la durée de l'étude. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To explore mechanisms of disease resistance in samples from subjects with WM who fail to respond, and from those who manifest disease relapse. |
| Explorer les mécanismes de résistance de la maladie dans les échantillons de patients atteints de WM ne répondant pas au traitement ou présentant une récidive de la maladie. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Subjects will receive daily treatment during the study until disease progression (PD), unacceptable toxicity or death, withdrawal of consent, loss to follow-up, or study termination by Sponsor. |
| Les patients recevront un traitement journalier dans le cadre de l'étude jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie (PM), d'une toxicité inacceptable ou la survenue d'un décès, le retrait du consentement, la perte de suivi ou l'arrêt de l'étude par le promoteur. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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