| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Waldenstr¿m¿s Macroglobulinemia (WM) who require therapy according to the consensus panel criteria from the 7th International Workshop on Waldenstr¿m¿s Macroglobulinemia |
Soggetti affetti da macroglobulinemia di Waldenstr¿m (MW) che richiedono una terapia in base ai criteri del pannello del consenso del settimo Workshop Internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenstr¿m
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Waldenstr¿m¿s Macroglobulinemia (WM) |
| Pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenstr¿m (MW) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047801 |
| E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of zanubrutinib vs ibrutinib in subjects with MYD88MUT WM |
| Confrontare l¿efficacia di zanubrutinib rispetto a ibrutinib in soggetti affetti da MYD88MUT MW |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further compare the efficacy, clinical benefit, and anti-lymphoma effects of zanubrutinib vs ibrutinib in subjects with MYD88MUT WM.
To evaluate safety and tolerability of zanubrutinib versus ibrutinib in subjects with MYD88MUT WM, as measured by the incidence and severity of adverse events |
Confrontare ulteriormente l¿efficacia, il beneficio clinico e gli effetti anti-linfoma di zanubrutinib rispetto a
ibrutinib in soggetti affetti da MYD88MUT MW |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical and definitive histologic diagnosis of WM.Subjects must either have relapsed/refractory disease OR be treatment naïve and considered by their treating physician to be unsuitable for standard chemoimmunotherapy regimens.
a. For subjects who have received no prior therapy for WM: "Unsuitable" for treatment with a standard chemoimmunotherapy regimen must be a physician-determined status based on co-morbidities and risk factors. Physicians will need to provide and document organ system(s) and specific reason(s) for subject being considered unsuitable. Patient preference does not meet the eligibility requirement for a treatmentnaïve subject to be unsuitable for treatment with a standard chemoimmunotherapy regimen.
2. Meeting at least one criterion for treatment according to consensus panel criteria from the Seventh International Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia (Dimopoulos et al 2014)
3. Measurable disease, as defined by serum IgM level >0.5 g/dL4. Measurable disease, as defined by serum IgM level >0.5 g/dL
4. Age = 18 years old
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
6. Adequate bone marrow function defined as:
- Neutrophils = 0.75 x 10 power 9/L independent of growth factor support within 7 days of study entry
- Platelets = 50 x 10 power 9/L, independent of growth factor support or transfusion within 7 days of study entry
7. Creatinine clearance of = 30 ml/min (as estimated by the CockcroftGault equation or estimated glomerular filtration rate [eGFR] from the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])based on ideal body mass.
11. Subjects who relapse after autologous stem cell transplant are eligible if they are at least 3 months after transplant, and are eligible after allogeneic transplant if they are at least 6 months posttransplant. To be eligible after either type of transplant, subjects should have no active infections or in the case of allogeneic transplant relapse, no active acute graft versus host disease (GvHD) of any grade, and no chronic GvHD other than mild skin, oral, or ocular GvHD not requiring systemic immunosuppression. |
1. Diagnosi istologica clinica e definitiva di MW. I soggetti devono presentare una malattia recidiva/refrattaria O essere naive al trattamento ed essere considerati inadatti a regimi di chemioimmunoterapia standard dal loro medico curante
a. Per i soggetti che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia per la MW: Per “inadatto” al trattamento con un regime di chemoimmunoterapia standard si intende uno stato che deve essere determinato dal medico sulla base di comorbilità e fattori di rischio. I medici dovranno fornire e documentare il/i sistema/i di organi e la/e ragione/i specifica/che per cui il soggetto viene considerato inadatto. La preferenza del paziente non soddisfa il requisito di idoneità nel considerare un soggetto naive al trattamento inadatto al trattamento con regime di chemioimmunoterapia standard
2. Soddisfare almeno un criterio per il trattamento secondo i criteri del comitato di consenso del settimo IWWM (Dimopoulos et al 2014)
3. Malattia misurabile, come definita da un livello di IgM nel siero > 0,5 g/dl
4. Età = 18 anni
5. Stato di validità secondo il Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG) di 0-2
6. Adeguata funzione del midollo osseo, definita come:
- Neutrofili = 0,75 x 109/l, indipendentemente dal supporto con fattore di crescita entro i 7 giorni prima dell’ingresso nello studio
- Piastrine = 50 x 109/L, indipendentemente dal supporto con fattore di crescita o da trasfusione entro i 7 giorni prima dell’ingresso nello studio
7. Clearance della creatinina = 30 ml/min (calcolata mediante equazione di Cockcroft-Gault o in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] da Modifica della dieta nella malattia renale [MDRD]) basata su una massa corporea ideale
11. Sono idonei i soggetti che presentano recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali, a condizione che siano trascorsi almeno 3 mesi dal trapianto, e dopo trapianto allogenico, a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dal trapianto. Per essere idonei dopo uno dei due tipi di trattamento, i soggetti non devono presentare infezioni attive o, in caso di recidiva dopo trapianto allogenico, non devono presentare alcuna malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) di nessun grado, né alcuna GvHD cronica diversa da GvHD cutanea, orale od oculare lieve che non necessita di immunosoppressione sistemica |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to a BTK inhibitor.
2. Evidence of disease transformation at the time of study entry.
3. Corticosteroids given with anti-neoplastic intent within 7 days, or chemotherapy, targeted therapy, or radiation therapy within 3 weeks, or antibody-based therapy within 4 weeks of the start of study drug.
4. Major surgery within 4 weeks of study treatment.
5. Ongoing toxicity of = Grade 2 from prior anticancer therapy (except for alopecia, absolute neutrophil count [ANC] and platelets). For ANC and platelets, please follow inclusion criteria #6 [neutrophils] and [platelets]).
6. History of other active malignancies within 2 years of study entry, with exception of (1) adequately treated in-situ carcinoma of cervix; (2) localized basal cell or squamous cell carcinoma of skin; (3) previous malignancy confined and treated locally (surgery or other modality) with curative intent.
7. Currently active, clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled arrhythmia, congestive heart failure, any Class 3 or 4 cardiac disease (congestive heart failure) as defined by the New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, or history of myocardial infarction within 6 months of screening.
8. QTcF prolongation (defined as a QTcF > 480 msec)
9. Active, clinically significant Electrocardiogram (ECG) abnormalities including second degree atrioventricular (AV) block Type II, or third degree AV block.
10. Unable to swallow capsules or disease significantly affecting gastrointestinal function such as malabsorption syndrome, resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
11. Uncontrolled active systemic infection or recent infection requiring parenteral anti-microbial therapy that was completed =14 days before the first dose of study drug.
12. 12. Known infection with human immunodeficiency virus (HIV), or serologic status reflecting active hepatitis B or hepatitis C as follows:
a) Presence of hepatitis B surface antigen (HbsAg) or anti-hepatitis core antibody (anti-HBc). Patients with presence of anti-HBc, but absence of HBsAg are eligible if hepatitis B virus (HBV) DNA is undetectable and if they are willing to undergo monthly monitoring for HBV reactivation.
b) Presence of hepatitis C virus (HCV] antibody. Patients with presence of HCV are eligible if HCV RNA] is undetectable. |
1. Precedente esposizione a un inibitore BTK
2. Evidenza di trasformazione della malattia al momento dell’ingresso nello studio
3. Corticosteroidi somministrati con intento antineoplastico nei 7 giorni precedenti, chemioterapia con intento antitumorale, terapia mirata, radioterapia nelle 4 settimane precedenti o terapia con anticorpi nelle 4 settimane precedenti all’inizio della somministrazione del farmaco in studio
4. Intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti al trattamento dello studio
5. Tossicità in corso di grado = 2 da terapia antitumorale precedente (eccetto alopecia, conta assoluta dei neutrofili [ANC] e conta piastrinica). Per l’ANC e la conta piastrinica, attenersi al criterio di inclusione n. 6 riguardo a neutrofili e piastrine
6. Anamnesi di altre malignità in fase attiva nei 2 anni precedenti l’ingresso nello studio, ad eccezione di (1) carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato; (2) carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato; (3) precedente tumore maligno confinato e trattato localmente (chirurgicamente o con altra modalità) con intento curativo
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, attualmente in fase attiva, quale aritmia non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, qualsiasi cardiopatia (insufficienza cardiaca congestizia) di classe 3 o 4, come definita in base alla Classificazione funzionale dell’Associazione dei cardiologi di New York (NYHA), oppure anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti allo screening
8. Prolungamento del QTcF (definito come QTcF > 480 ms)
9. Anomalie attive, clinicamente significative all’elettrocardiogramma (ECG), incluso il blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II o il blocco AV di terzo grado
10. Incapacità di deglutire le capsule o malattia avente un impatto significativo sulla funzione gastrointestinale, quale sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell’intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica od occlusione intestinale parziale o completa
11. Infezione sistemica in fase attiva, non controllata oppure infezione recente che necessita di terapia antimicrobica per via parenterale che sia stata completata = 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
12. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o stato sierologico che riflette la presenza di epatite B o epatite C in fase attiva nel modo seguente:
a) Presenza dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) o degli anticorpi contro l’antigene core dell’epatite B (anti-HBc). I pazienti con anti-HBc, ma privi di HBsAg, sono idonei se il DNA del virus dell’epatite B (HBV DNA) non è rilevabile e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio mensile per la riattivazione di HBV
b) Presenza degli anticorpi del virus dell’epatite C (HCV). I pazienti con presenza di anticorpi HCV sono idonei se l'acido ribonucleico (RNA) del virus HCV non è rilevabile |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the proportion of subjects in Cohort 1 achieving
either CR or VGPR, as determined by independent review committee
(IRC) using an adaptation of the response criteria updated at the Sixth
IWWM (Owen et al. 2013 and NCCN Guidelines, Lymphoplasmacytic
Lymphoma/Waldenström's Macroglobulinemia 2015: v2). |
Proporzione di soggetti che raggiungono una CR o una risposta parziale molto buona (VGPR), come
determinato dall’IRC utilizzando un adattamento dei criteri di risposta aggiornati in occasione del
sesto IWWM (Owen et al 2013 e NCCN Guidelines, Lymphoplasmacytic Lymphoma/Waldenström’s
Macroglobulinemia 2015: v2).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As determined by independent review committee (IRC).
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| Come determinato da revisione indipendente del comitato (IRC). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Major response rate (MRR) as assessed by the IRC, defined as the proportion of subjects achieving CR, VGPR, or partial response (PR)
- Duration of response (DOR) as assessed by the IRC, defined as the time from first determination of response (CR, VGPR or PR) (per modified IWWM criteria) until first documentation of progression (per
modified IWWM criteria) or death, whichever comes first
- Rate of CR or VGPR as assessed by the Investigator
- DOR as assessed by the Investigator, defined as the time from first determination of response (CR, VGPR or of PR) (per modified IWWM criteria) until first documentation of progression (per modified IWWM criteria) or death, whichever comes first
- Progression-free survival (PFS) as assessed by the IRC, defined as time from randomization to the first documentation of progression (per modified IWWM criteria) or death, whichever occurs first
- PFS as assessed by the Investigator, defined as time from randomization to the first documentation of progression (per modified
IWWM criteria) or death, whichever occurs first
- Resolution of treatment-precipitating symptoms, defined as the absence of the symptoms that triggered initiation of study treatment (per the IWWM treatment guidelines) at any point during study
treatment
- Anti-lymphoma effect, defined as any reduction in bone marrow involvement by lymphoplasmacytoid lymphocytes and/or size of lymphadenopathy and/or splenomegaly by CT scan, at any time during the course of study treatment |
-Tasso di risposta maggiore (MRR), valutato dall’IRC, definito come proporzione di soggetti che ottengono CR, della VGPR o della risposta parziale (PR)
- Durata della risposta (DOR), valutata dall¿IRC, definita come l¿intervallo di tempo tra la prima determinazione della risposta (CR, VGPR o PR) (secondo i criteri IWWM modificati) e la prima documentazione di progressione (secondo i criteri IWWM modificati) o il decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima Tasso di CR o VGPR valutato dallo Sperimentatore DOR, valutata dallo Sperimentatore, definita come l¿intervallo di tempo tra la prima determinazione della risposta (CR, VGPR o PR) (secondo i criteri IWWM modificati) e la prima documentazione di progressione (secondo i criteri IWWM modificati) o il decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dall¿IRC, definita come l¿intervallo di tempo tra la randomizzazione e la prima documentazione di progressione (secondo i criteri IWWM modificati) o decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima. PFS, valutata dallo Sperimentatore, definita come l¿intervallo di tempo tra la randomizzazione e la
prima documentazione di progressione (secondo i criteri IWWM modificati) o decesso, a seconda di
quale evento si verifichi prima
Risoluzione di sintomi precipitanti il ricorso al trattamento, definita come assenza di sintomi che
abbiano causato l¿avvio del trattamento dello studio (come da linee guida IWWM) in qualsiasi
momento durante il trattamento dello studio
Si definisce come effetto anti-linfoma qualsiasi riduzione nel coinvolgimento del midollo osseo da
parte di linfociti linfoplasmocitoidi e/o nelle dimensioni della linfoadenopatia e/o
dell¿epatosplenomegalia in base all¿esame TC in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Major response rate (MRR): As assessed by the Independent Review Committee (IRC). Duration of Response (DOR): As assessed by the investigator or the IRC. Rate of CR or VGPR: Complete Response (CR): every 24 weeks, at time of suspected complete response (CR), and as clinically indicated. Very good partial response (VGPR): as assessed by the investigator. Progression Free Survival: As assessed by the investigator or the IRC. Anti-lymphoma effect: At any time during the course of the study. |
Tasso di risposta maggiore (MRR): Secondo valutazione della revisione indipendente del comitato (IRC). Durata della risposta (DOR): Secondo valutazione dello sperimentatore o dell¿IRC. Tasso di CR o VGPR: Risposta completa (CR): ogni 24 settimane, al momento della risposta completa sospetta, come clinicamente indicata. Risposta parziale (VGPR): come valutata dallo sperimentatore. Sopravvivenza libera da progressione; Secondo valutazione dello sperimentatore o dell¿IRC. Effetto anti-linfoma: In qualsiasi momento durante il corso dello studio.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To explore mechanisms of disease resistance in samples from subjects with WM who fail to respond, and from those who manifest disease relapse. |
| Esplorare il meccanismo di resistenza della malattia in campioni provenienti da soggetti con WM che non hanno risposto al trattamento, e da soggetti che manifestano nuovamente la malattia. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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