| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor Malignancies |
| Tumores sólidos localmente avanzadas o metastásicas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability, and define the maximum tolerated dose (MTD) and/or recommended phase 2 dose (RP2D) of NKTR 214 in combination with nivolumab.
- To evaluate the efficacy of NKTR 214 in combination with nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by RECIST 1.1 at the RP2D. |
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad, y definir la dosis tolerada máxima (DTM) o la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de NKTR-214 en combinación con nivolumab.
- Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab al evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1. con la DRF2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of NKTR 214 in combination with nivolumab by assessing overall survival (OS) and progression-free survival (PFS).
- To evaluate the efficacy of NKTR 214 in combination with nivolumab by assessing immune-related RECIST (irRECIST) at the RP2D.
- To assess the immunological effects and to accommodate disease-specific pharmacodynamics markers such as lactate dehydrogenase (LDH) (e.g., in melanoma), of NKTR 214 when administered in combination with nivolumab.
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of nivolumab and NKTR 214 and metabolites.
- To assess the development of anti-drug antibodies against NKTR-214 and nivolumab when administered in combination.
- To assess the association between efficacy measures and PD-L1 expression in tumors. |
- Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab al evaluar la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP).
- Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab al evaluar los criterios RECIST relacionados con el sistema inmunitario (RECISTrsi) con la DRF2.
- Evaluar los efectos inmunitarios y adaptar los marcadores farmacodinámicos específicos de la enfermedad, tal como la lactato deshidrogenasa (LDH) (p. ej., en el melanoma), de NKTR-214 cuando se administra en combinación con nivolumab.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de nivolumab y NKTR-214 y los metabolitos.
- Evaluar el desarrollo de anticuerpos contra los medicamentos NKTR-214 y nivolumab cuando se administran juntos.
- Evaluar la asociación entre las medidas de eficacia y la expresión de PD-L1 en tumores. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For Dose Escalation (Part 1) and Dose Expansion (Part 2):
1. Willing and able to provide written informed consent
2. Histologically confirmed diagnosis of a locally advanced (not amenable to curative therapy such as surgical resection) or metastatic melanoma, RCC, NSCLC, urothelial carcinoma, or TNBC
3. Male or female patients, age 18 years or older at the time of signing the informed consent form (ICF)
4. Life expectancy >12 weeks
5. Patients must not have received prior interleukin 2 (IL 2) therapy
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
7. Measurable disease per RECIST 1.1
8. Demonstrated adequate organ function, as defined below, within 14 days of treatment initiation
a. White blood cell (WBC) count ≥ 2000/μL (after at least 7 days without growth factor support or transfusion)
b. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/μL (after at least 7 days without growth factor support or transfusion)
c. Platelet count ≥ 100 × 103/μL (transfusions allowed)
d. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL (transfusions allowed)
e. Serum creatinine ≤ 2 mg/dL (or glomerular filtration rate ≥ 40 mL/min)
f. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 3× upper limit of normal (ULN)
g. Total bilirubin within normal limits unless associated with hepatobiliary metastases or Gilbert’s syndrome, in that case total bilirubin ≤ 2× ULN
h. Lipase and amylase ≤ 1.5× ULN. Patients with pancreatic metastases and lipase and/or amylase < 3× ULN may enroll. Patients may not enroll if there are clinical or radiographic signs of pancreatitis.
9. On stress echocardiogram, documented left ventricular ejection fraction > 45% on cardiac stress test within 60 days prior to Cycle 1 Day 1. At the discretion of the Investigator, patients who are unable to perform a stress echocardiogram may instead have a multigated acquisition (MUGA) scan or transthoracic echocardiogram (TTE).
10. Oxygen saturation ≥ 92% on room air
11. Clinically significant toxic effect(s) of the most recent prior chemotherapy must be resolved to Grade 1 or less (except alopecia and sensory neuropathy). If the patient received major surgery or radiation therapy of > 30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention.
12. Women of childbearing potential (WCBP) must agree to use highly effective methods of birth control throughout the duration of the study until 6 months following the last dose of study drug. Acceptable methods are defined as those that result, alone or in combination, in a low failure rate (i.e., less than 1% per year) when used consistently and correctly, such as surgical sterilization, an intrauterine device, or hormonal contraception in combination with a barrier method. It is currently unknown whether NKTR-214 may reduce the effectiveness of systemically acting hormonal contraceptives, and therefore women using systemically acting hormonal contraceptives should add a barrier method. In certain countries (if permitted by law), WCBP may agree to abide by heterosexual sexual abstinence during the time of participation in this study.
13. Males with female partners of child-bearing potential must agree to use a barrier contraception (e.g., condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) throughout the duration of the study until 6 months following the last dose of study drug; in addition to their female partner using either an intrauterine device or hormonal contraception and continuing until 6 months following the last dose of study drug. This criterion may be waived for male subjects who have had a vasectomy > 6 months before signing the informed consent form (ICF).
14. Patients with stable brain metastases may be enrolled, provided:
a. No prior brain metastasis lesion greater than 2 cm
b. No new or progressing brain metastasis of any size
c. No stereotactic radiation or craniotomy within 4 weeks of Cycle 1 Day 1
d. No new central nervous system lesions on repeat radiographic imaging 4 weeks or more from last treatment
e. No treatment with systemic steroids (> 10 mg of prednisone daily or equivalent) within 2 weeks of Cycle 1 Day 1
f. No clinically significant symptoms secondary to brain metastases
15. Sample of fresh baseline tumor biopsies (fresh baseline biopsy is defined as a biopsy specimen taken during screening) is required, except if inaccessible and with Medical Monitor approval. Patients must also consent to allow acquisition of existing formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) material (archival tumor tissue), either a block or unstained slides for performance of correlative studies.
Please refer to the protocol for a detailed list of the inclusion criteria |
Para el aumento progresivo (parte 1) y la ampliación de la dosis (parte 2):
1. Pacientes dispuestos y capaces de proporcionar el consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico con confirmación histológica de melanoma, CCR, CPAM, carcinoma urotelial o CMTN localmente avanzado (no susceptible de tratamiento curativo como resección quirúrgica) o metastásico.
3. Pacientes de ambos sexos de al menos 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
4. Esperanza de vida > 12 semanas.
5. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento anterior con interleucina-2 (IL-2).
6. Estado funcional de 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1.
8. Función orgánica adecuada demostrada, como se define a continuación, en los 14 días previos al inicio del tratamiento.
a. Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 2000/μl (después de al menos 7 días sin recibir transfusión o respaldo de factor de crecimiento).
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μl (después de al menos 7 días sin recibir transfusión o respaldo de factor de crecimiento).
c. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 103/μl (se permiten transfusiones).
d. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (se permiten transfusiones).
e. Creatinina sérica ≤ 2 mg/dl ( o velocidad de filtración glomerular ≥ 40 ml/min).
f. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
g. Bilirrubina total dentro de los límites normales, salvo que se asocie con metástasis hepatobiliares o el síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total ≤ 2 veces el LSN.
h. Lipasa y amilasa ≤ 1,5 veces el LSN. Los pacientes con metástasis pancreáticas y concentraciones de lipasa y/o amilasa < 3 veces el LSN pueden inscribirse. No pueden inscribirse si hay signos clínicos o radiográficos de pancreatitis.
9. En la ecocardiografía de esfuerzo, fracción de eyección ventricular izquierda documentada > 45 % en la prueba de esfuerzo cardíaco en los 60 días previos al día 1 del ciclo 1. Según criterio del investigador, a los pacientes a los que no se les pueda hacer una ecocardiografía de esfuerzo se les puede realizar una ventriculografía nuclear (MUGA) o una ecocardiografía transtorácica (ETT).
10. Saturación de oxígeno >= 92 % sin oxigenoterapia.
11. Los efectos tóxicos clínicamente importantes de la quimioterapia previa más reciente se deben haber resuelto hasta grado 1 o menos (excepto la alopecia y la neuropatía sensorial). Si al paciente se le realizó una cirugía mayor o recibió radioterapia de > 30 Gy, se debe haber recuperado de la toxicidad y/o de las complicaciones de la intervención.
12. Las mujeres con capacidad para procrear (Women of childbearing potential, WCBP) deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos aceptables se definen como aquellos que dan lugar, solos o en combinación, a una tasa de fracaso baja (es decir, menor del 1 % por año) cuando se usan de manera sistemática y correcta, como la esterilización quirúrgica, un dispositivo intrauterino, anticonceptivos hormonales en combinación con un método de barrera. Se desconoce en la actualidad si NKTR-214 puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica y, por tanto, las mujeres que usen este tipo de anticonceptivos deben usar también un método de barrera. En determinados países (si lo permite la ley), las mujeres con capacidad para procrear deben aceptar no mantener relaciones sexuales con hombres durante su participación en este estudio.
13. Los varones con parejas de sexo femenino con capacidad para procrear deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera (pej preservativo con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida) durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Además, su pareja femenina tendrá que usar un dispositivo intrauterino o un anticonceptivo hormonal, y prolongar su uso hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Este criterio se puede obviar en el caso de varones que se hayan sometido a una vasectomía más de 6 meses antes de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
14. Los pacientes que tengan metástasis cerebrales estables pueden inscribirse si:
a. No tenían lesiones metastásicas cerebrales previas mayores de 2 cm.
b. No hay metástasis cerebrales nuevas o progresivas de cualquier tamaño.
c. No han recibido radiación estereotáctica ni una craneotomía en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
d. No hay lesiones nuevas en el sistema nervioso central en los estudios radiográficos repetidos en las 4 semanas posteriores o más desde el último tratamiento.
Véase el protocolo para una descripción detallada de los criterios de inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of an investigational agent or an investigational device within 28 days before administration of first dose of study drug
2. Females who are pregnant or breastfeeding
3. Patients who have an active, known or suspected autoimmune disease. Patients requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. (Exceptions include any patient on 10 mg or less of prednisone or equivalent, patients with vitiligo, hypothyroidism stable on hormone replacement, Type I diabetes, Graves’ disease, Hashimoto's disease, alopecia areata, eczema, or with Medical Monitor approval)
4. History of allergy or hypersensitivity to study drug components
5. Active malignancy not related to the current diagnosed malignancy
6. History of organ transplant that requires use of immune suppressive agents
7. Use of warfarin within 14 days of initiating study drug (Note: Low molecular weight heparin is allowed on the study)
8. Evidence of clinically significant interstitial lung disease or active, noninfectious pneumonitis
9. Prior surgery or radiotherapy within 14 days of therapy. Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not required corticosteroids and have not had radiation pneumonitis.
10. Patients who have had < 28 days since the last chemotherapy, biological therapy, or < 14 days from approved tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy (sunitinib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib), or systemic or inhaled steroid therapy at doses greater than 10 mg of prednisone or equivalent before administration of the first dose of study drug.
11. Patients in whom prior checkpoint inhibitor therapy was intolerable and required discontinuation of treatment
12. NSCLC patients who require supplemental oxygen
13. Active infection requiring systemic therapy
14. Has known hepatitis B virus (HBV) infection (e.g., HBsAg reactive) or hepatitis C virus (HCV) infection (e.g., HCV RNA qualitative is detected)
15. Has known immunodeficiency or active human immunodeficiency virus (HIV 1/2 antibodies)
16. Prolonged QTcF > 450 ms for men and > 470 ms for women at Screening
17. History of unstable or deteriorating cardiac disease within the previous 6 months prior to screening including but not limited to the following:
a. Unstable angina or myocardial infarction
b. Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV)
c. Uncontrolled clinically significant arrhythmias
18. Need for > 2 antihypertensive medications for management of hypertension (including diuretics)
19. Known current drug or alcohol abuse
20. Any condition including medical, emotional, psychiatric, or logistical that, in the opinion of the Investigator, would preclude the patient from adhering to the protocol |
1. Uso de un medicamento experimental o un dispositivo en fase de investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.
2. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
3. Pacientes que tienen sospecha de una enfermedad autoinmunitaria activa o que tienen una enfermedad autoinmunitaria activa conocida. Pacientes que han requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o tienen antecedentes documentados de enfermedad autoinmunitaria grave médicamente que requiere esteroides sistémicos o medicamentos inmunodepresores. (Las excepciones incluyen cualquier paciente que reciba 10 mg o menos de prednisona o equivalente, pacientes con vitíligo, hipotiroidismo estable con hormonoterapia sustitutiva, diabetes tipo I, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, alopecia areata, eccema o si el supervisor médico lo aprueba).
4. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del medicamento del estudio.
5. Neoplasia maligna activa no relacionada con la neoplasia diagnosticada en la actualidad.
6. Antecedentes de trasplante de órganos que requiere el uso de medicamentos inmunodepresores.
7. Uso de warfarina en los 14 días previos a iniciar el medicamento del estudio (Nota: la heparina de bajo peso molecular está permitida en el estudio).
8. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente importante o neumonitis no infecciosa activa.
9. Cirugía o radioterapia previa en los 14 días anteriores al tratamiento. Los pacientes se deben haber recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, sin necesidad de corticosteroides y no han tenido neumonitis por radiación.
10. Pacientes que hayan recibido hace menos de 28 días la última quimioterapia o terapia biológica, o cuando hayan pasado menos de 14 días desde un tratamiento aprobado con un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) (sunitinib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib) o un tratamiento esteroideo sistémico o inhalado a dosis superiores a 10 mg de prednisona o equivalente antes de la administración de la primera dosis de medicamento del estudio.
11. Los pacientes que no hayan tolerado un tratamiento previo con inhibidores de los puntos de control y requieran la suspensión del mismo.
12. Pacientes con CPAM que necesiten oxigenoterapia.
13. Infección activa que precise tratamiento sistémico.
14. Tiene infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) (p. ej., reactivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., detección cualitativa de ARN del VHC).
15. Tiene una inmunodeficiencia conocida o el virus de inmunodeficiencia humano activo (anticuerpos contra el VIH 1/2).
16. Prolongación del intervalo QTcF > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres en la selección.
17. Antecedentes de cardiopatía inestable o deteriorante en los 6 meses previos a la selección, incluidas entre otras las siguientes:
a. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio.
b. Insuficiencia cardíaca congestiva de las clases III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
c. Arritmias clínicamente importantes no controladas.
18. Necesidad de más de 2 medicamentos antihipertensivos para controlar la hipertensión (incluidos diuréticos).
19. Drogadicción o alcoholismo actuales conocidos.
20. Cualquier afección ya sea médica, emocional, psiquiátrica o logística que, según criterio del investigador, impida al paciente cumplir el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of the study are to determine the MTD of NKTR-214 in combination with nivolumab.
The primary efficacy measurement is the ORR per RECIST 1.1 based on data provided by the Investigator’s assessment using the response evaluable population. |
El objetivo principal del estudio es determinar la MTD de NKTR-214 en combinación con nivolumab.
La medida de eficacia primaria es el ORR por RECIST 1.1 basado en los datos proporcionados por la evaluación del investigador usando la población evaluable de respuesta. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety assessments will be monitored throughout the study
Efficacy assessments - tumour assessents: screening, every 8 weeks ± 7 days from cycle 2 onwards |
La evaluación de seguridad será monitoreada a lo largo del estudio
Evaluación de eficacia - evaluaciones tumorales: screening, cada 8 semanas ± 7 días a partir del ciclo 2 en adelante |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR using RECIST 1.1
BOR using RECIST 1.1
TTR using RECIST 1.1
DOR using RECIST 1.1
CBR using RECIST 1.1
Overall Survival (OS)
PFS using RECIST 1.1 |
ORR usando RECIST 1.1
BOR usando RECIST 1.1
TTR usando RECIST 1.1
DOR usando RECIST 1.1
CBR usando RECIST 1.1
Superviencia general (SG)
PFS usando RECIST 1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessents: screening, every 8 weeks ± 7 days from cycle 2 onwards, end of treatment, at follow up
Immunogenicity: screening, Day 1 of every cycle, end of treatment, at follow up |
Evaluación de tumores: screening, cada 8 semanas ± 7 días a partir del ciclo 2 en adelante, final del tratamiento, en el seguimiento.
Inmunogenicidad: screening, Día 1 de cada ciclo, final del tratamiento, en el seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety, tolerability, efficacy |
| Seguridad, tolerabilidad, eficacia |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as no more than 3 years after the last patient received their first dose of NKTR-214 or Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first. |
| Fin del estudio se define como no más de 3 años después de que el último paciente recibiera su primera dosis de NKTR-214 o la decisión del promotor de terminar el estudio, lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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