Clinical Trial Results:
A Randomized, Open-label, Phase 3 Study Comparing Carfilzomib, Dexamethasone, and Daratumumab to Carfilzomib and Dexamethasone for the Treatment of Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
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Summary
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EudraCT number |
2016-003554-33 |
Trial protocol |
GR AT BE HU BG PL CZ FR ES GB RO |
Global end of trial date |
15 Apr 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Apr 2023
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First version publication date |
30 Apr 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
20160275
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03158688 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen Inc.
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States,
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Public contact |
Study Director, Amgen Inc., +1 8665726436, medinfo@amgen.com
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Scientific contact |
Study Director, Amgen Inc., +1 8665726436, medinfo@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Apr 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Apr 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to compare carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab (KdD) to carfilzomib and dexamethasone (Kd) in terms of progression free survival (PFS) in participants with multiple myeloma who have relapsed after 1 to 3 prior therapies.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) regulations/guidelines. Essential documents will be retained in accordance with ICH GCP.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jun 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
58 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 16
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Worldwide total number of subjects |
466
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EEA total number of subjects |
240
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
240
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From 65 to 84 years |
226
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 102 centers. 569 participants were screened and 466 were enrolled. Primary analysis (PA) data cutoff (DCO): 14-Jul-2019. Final analysis (FA) DCO: 15-Apr-2022. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were randomized in 1:2 ratio to arms KD vs KdD after being stratified by 1) International Staging System (ISS) stage (Stage 1-2 vs Stage 3) at screening, 2) prior proteasome inhibitor exposure (yes/no), 3) number of prior lines of therapy (1 vs ≥ 2), and 4) prior cluster differentiation antigen 38 (CD38) antibody therapy (yes/no). | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Kd - Carfilzomib and Dexamethasone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Carfilzomib was administered intravenously (IV) at 20 mg/m^2 in Cycle 1: days 1 and 2; at 56 mg/m^2 in Cycle 1: days 8, 9, 15 and 16. The 56 mg/m^2 dosage was continued in Cycles 2+ on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16. Dexamethasone was taken by IV infusion at 20 mg on Cycle 1, days 1 and 2 (in Cycles 2+, days 1 and 2 could be either oral or IV) and either orally or by IV infusion on days 8, 9, 15 and 16 and at 40 mg on day 22 of all 28-day cycles. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Carfilzomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
KYPROLIS®
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carfilzomib for infusion was supplied as a lyophilized, sterile product in single-use vials. The lyophilized product was reconstituted with preservative-free sterile water for injection, the reconstituted solution contained carfilzomib 2 mg/mL. IV injections lasted approximately 30 minutes.
Dose could be modified based on a >20% change in body weight or toxicity.
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Solution for infusion
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Routes of administration |
Oral use, Intravenous use
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Dosage and administration details |
Commercially available oral and intravenous (IV) formulas were obtained by investigative sites. Amgen supplied IV or orally (PO) dexa for some countries (Poland, Hungry, Romania, Bulgaria, Korea). Dosage modification rules applied based on participant age (participants > 75 years were given lower doses), dexa-related toxicities, and discontinuation of carfilzomib.
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Arm title
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KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Carfilzomib was administered intravenously (IV) at 20 mg/m^2 in Cycle 1: days 1 and 2; at 56 mg/m^2 in Cycle 1: days 8, 9, 15 and 16. The 56 mg/m^2 dosage was continued in Cycles 2+ on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16. Dexamethasone was taken by IV infusion at 20 mg on Cycle 1, days 1 and 2 (in Cycles 2+, days 1 and 2 could be either oral or IV) and either orally or by IV infusion on days 8, 9, 15 and 16 and at 40 mg on day 22 of all 28-day cycles. The administration of dexamethasone was given on carfilzomib and/or daratumumab IV infusion days. Daratumumab was administered by IV at 8 mg/kg on Cycle 1: days 1 and 2; at 16 mg/kg on Cycle 1: days 8, 15 and 22, and Cycle 2: days 1, 8, 15, and 22. The 16 mg/kg dosage was continued on Cycles 3-6: days 1 and 15. The 16 mg/kg dosage was continued on Cycles 7+: day 1 only. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Commercially available oral and intravenous (IV) formulas were obtained by investigative sites. Amgen supplied IV or PO dexa for some countries (Poland, Hungry, Romania, Bulgaria, Korea). Dosage modification rules applied based on participant age (participants > 75 years were given lower doses), dexa-related toxicities, and discontinuation of carfilzomib.
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Investigational medicinal product name |
Daratumumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DARZALEX®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Daratumumab was supplied as a concentrated solution for infusion in single-use vials.
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Investigational medicinal product name |
Carfilzomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
KYPROLIS®
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carfilzomib for infusion was supplied as a lyophilized, sterile product in single-use vials. The lyophilized product was reconstituted with preservative-free sterile water for injection, the reconstituted solution contained carfilzomib 2 mg/mL. IV injections lasted approximately 30 minutes.
Dose could be modified based on a >20% change in body weight or toxicity.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Carfilzomib was administered intravenously (IV) at 20 mg/m^2 in Cycle 1: days 1 and 2; at 56 mg/m^2 in Cycle 1: days 8, 9, 15 and 16. The 56 mg/m^2 dosage was continued in Cycles 2+ on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16. Dexamethasone was taken by IV infusion at 20 mg on Cycle 1, days 1 and 2 (in Cycles 2+, days 1 and 2 could be either oral or IV) and either orally or by IV infusion on days 8, 9, 15 and 16 and at 40 mg on day 22 of all 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Reporting group description |
Carfilzomib was administered intravenously (IV) at 20 mg/m^2 in Cycle 1: days 1 and 2; at 56 mg/m^2 in Cycle 1: days 8, 9, 15 and 16. The 56 mg/m^2 dosage was continued in Cycles 2+ on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16. Dexamethasone was taken by IV infusion at 20 mg on Cycle 1, days 1 and 2 (in Cycles 2+, days 1 and 2 could be either oral or IV) and either orally or by IV infusion on days 8, 9, 15 and 16 and at 40 mg on day 22 of all 28-day cycles. The administration of dexamethasone was given on carfilzomib and/or daratumumab IV infusion days. Daratumumab was administered by IV at 8 mg/kg on Cycle 1: days 1 and 2; at 16 mg/kg on Cycle 1: days 8, 15 and 22, and Cycle 2: days 1, 8, 15, and 22. The 16 mg/kg dosage was continued on Cycles 3-6: days 1 and 15. The 16 mg/kg dosage was continued on Cycles 7+: day 1 only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone
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Reporting group description |
Carfilzomib was administered intravenously (IV) at 20 mg/m^2 in Cycle 1: days 1 and 2; at 56 mg/m^2 in Cycle 1: days 8, 9, 15 and 16. The 56 mg/m^2 dosage was continued in Cycles 2+ on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16. Dexamethasone was taken by IV infusion at 20 mg on Cycle 1, days 1 and 2 (in Cycles 2+, days 1 and 2 could be either oral or IV) and either orally or by IV infusion on days 8, 9, 15 and 16 and at 40 mg on day 22 of all 28-day cycles. | ||
Reporting group title |
KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Reporting group description |
Carfilzomib was administered intravenously (IV) at 20 mg/m^2 in Cycle 1: days 1 and 2; at 56 mg/m^2 in Cycle 1: days 8, 9, 15 and 16. The 56 mg/m^2 dosage was continued in Cycles 2+ on days 1, 2, 8, 9, 15 and 16. Dexamethasone was taken by IV infusion at 20 mg on Cycle 1, days 1 and 2 (in Cycles 2+, days 1 and 2 could be either oral or IV) and either orally or by IV infusion on days 8, 9, 15 and 16 and at 40 mg on day 22 of all 28-day cycles. The administration of dexamethasone was given on carfilzomib and/or daratumumab IV infusion days. Daratumumab was administered by IV at 8 mg/kg on Cycle 1: days 1 and 2; at 16 mg/kg on Cycle 1: days 8, 15 and 22, and Cycle 2: days 1, 8, 15, and 22. The 16 mg/kg dosage was continued on Cycles 3-6: days 1 and 15. The 16 mg/kg dosage was continued on Cycles 7+: day 1 only. | ||
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) as Assessed by the Independent Review Committee (PA DCO Only) | |||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from randomization to the earlier of disease progression or death due to any cause. Participants were evaluated for disease response and progression according to the International Myeloma Working Group-Uniform Response Criteria (IMWG-URC) as assessed by an Independent Review Committee (IRC). The duration of PFS was right censored for participants who met any of the following conditions: 1. no baseline/post-baseline disease assessments; 2. started a new anti myeloma therapy before documentation of progressive disease or death; 3. progressive disease or death immediately after more than 70 days without disease assessment visit or; 4. alive without documentation of disease progression before the analysis trigger date (PA DCO); 5. lost to follow-up or withdrawn consent.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until the PA DCO date of 14 July 2019; the longest treatment duration as of the DCO was 102.3 weeks
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Statistical analysis title |
KD vs KdD | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratification factors used in the Log-rank p-value (1-sided) and the Cox model hazard ratio (KdD/Kd) were as assessed at randomization: International Staging System stage at screening (Stage 1 or 2 vs Stage 3); prior proteasome inhibitor exposure (yes vs no); number of prior lines of therapy (1 vs >= 2).
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Comparison groups |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone v KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Number of subjects included in analysis |
466
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.0014 [1] | |||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||
Parameter type |
Stratified Cox model hazard ratio | |||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.464 | |||||||||||||||
upper limit |
0.854 | |||||||||||||||
| Notes [1] - alpha level of 0.025 |
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End point title |
Overall Response (OR) as Assessed by the Independent Review Committee (PA DCO Only) | ||||||||||||
End point description |
Overall response rate was defined as the percentage of participants in each treatment group who achieve partial response (PR) or better per the International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria (IMWG-URC) as their best response.
Complete Response (CR): No immunofixation on serum and urine, disappearance of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in bone marrow.
Very Good Partial Response (VGPR): Serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not electrophoresis or ≥ 90% reduction in serum M-component with urine M-component <100 mg/24 hours.
Partial Response (PR): ≥ 50% reduction of serum M-protein and reduction in urine M-protein by ≥ 90% or to < 200 mg/24 hours. A ≥ 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytomas if present at baseline.
95% CIs for proportions were estimated using the Clopper-Pearson method.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomization until the PA DCO date of 14 July 2019; the longest treatment duration as of the DCO was 102.3 weeks
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Statistical analysis title |
KD vs KdD | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratios and corresponding 95% CIs were estimated using the stratified Mantel-Haenszel method. P-values were calculated using the stratified Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Square test.
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||||||||||||
Comparison groups |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone v KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Number of subjects included in analysis |
466
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.004 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.925
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.184 | ||||||||||||
upper limit |
3.129 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Minimal Residual Disease Negative Complete Response Rate (MRD[-]CR) at 12 Months as Assessed by the Independent Review Committee | ||||||||||||
End point description |
MRD[-]CR at 12 months was defined as achievement of CR per IMWG-URC by IRC and MRD[-] status as assessed by next-generation sequencing (NGS; at a 10^-5 level) at the 12 months landmark (8 to 13 month window).
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
12 Months (8- to 13-month window)
|
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Statistical analysis title |
KD vs KdD | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratios and corresponding 95% CIs were estimated using the stratified Mantel-Haenszel method.
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||||||||||||
Comparison groups |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone v KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
466
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
7.819
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.364 | ||||||||||||
upper limit |
25.858 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from randomization until death from any cause. Deaths collected via public source, after end of study were included. Medians were estimated using the Kaplan-Meier method. 95% CIs for medians were estimated using the method by Klein and Moeschberger (1997) with log-log transformation. Participants still alive were censored at the date last known to be alive. 9999: not enough events to estimate the upper 95% CI.
Intent to Treat Population.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to 58 months after the first participant was enrolled (at FA DCO, a median of 40.29 weeks of treatment [any study drug] in the Kd group and 79.29 weeks of treatment [any study drug] in the KdB group; FA DCO was 15 Apr 2022)
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Statistical analysis title |
KD vs KdD | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and corresponding 95% CIs were estimated using the stratified Cox proportional hazards models. 1-sided p-value from the log-rank test controlling for the randomization stratification factors.
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||||||||||||
Comparison groups |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone v KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Number of subjects included in analysis |
466
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0417 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.784
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.595 | ||||||||||||
upper limit |
1.033 | ||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment-emergent adverse events are defined as any adverse event with an onset after the administration of the first dose of any study treatment and within the end of study or 30 days of the last dose of any study treatment, whichever occurs earlier.
The severity of adverse events was graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03, where Grade 1 = Mild; Grade 2 = Moderate; Grade 3 = Severe; Grade 4 = Life-threatening; Grade 5 = Fatal.
Treatment-related adverse events are treatment-emergent adverse events considered related to at least one study drug by the investigator, including those with unknown relationship.
9999999: not relevant for this treatment arm.
Safety Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
PA DCO: the longest treatment duration as of the PA DCO was 102.3 weeks; FA DCO: the longest treatment duration as of the FA DCO was 236.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate for Duration of Response (DOR) (PA DCO Only) | ||||||||||||
End point description |
Duration of response (DOR) was defined as the time (in months) from first evidence of partial response (PR) or better per IMWG-URC by IRC to the earlier of disease progression or death due to any cause for participants with a best response of PR or better. For those who are alive and have not experienced disease progression at the time of data cutoff for analysis, duration of response was right-censored.
Medians were estimated using the Kaplan-Meier method. 95% CIs for medians were estimated using the method by Klein and Moeschberger (1997) with log-log transformation.
99999: not enough events to estimate a median and confidence intervals yet.
Participants who responded in the Intent to Treat Population.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 until the PA DCO date of 14 July 2019; the longest treatment duration as of the DCO was 102.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate for Time to Next Treatment (TTNT) | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to next treatment was defined as the time (in months) from randomization to the initiation of subsequent non-protocol anti-cancer treatment for multiple myeloma. Time to next treatment for participants who do not start the subsequent treatment for multiple myeloma was censored at the date when the participant’s information was last available.
Medians of TTNT duration were estimated using the Kaplan-Meier method. 95% CIs for medians were estimated using the method by Klein and Moeschberger (1997) with log-log transformation.
99999: not enough events to estimate a median and confidence intervals yet.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
PA DCO: the longest treatment duration as of the PA DCO was 102.3 weeks; FA DCO: the longest treatment duration as of the FA DCO was 236.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Kaplan-Meier Estimates for Time to Progression (TTP) as Assessed by the Independent Review Committee (PA DCO Only) | ||||||||||||
End point description |
Time to progression was defined as the time (in months) from randomization to documented disease progression. Participants who did not have documented disease progression were censored at the date when data was last available.
99999: not enough events to estimate a median and confidence intervals yet.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the PA DCO date of 14 July 2019; the longest treatment duration as of the DCO was 102.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Progression (TTP): Percentage of Participants Who Had Not Had Disease Progression as Assessed by the Independent Review Committee at Months 3, 6, 12, and 18 (PA DCO Only) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Time to progression was defined as the time (in months) from randomization to documented disease progression. This outcome reports TTP as the percentage of participants who were event free (that is, they had not had disease progression) at the specified time frames. Independent Review Committee assessment for this outcome measure was not planned after the primary analysis.
95% CIs for event-free rates were estimated using the method by Kalbfleisch and Prentice (1980) with log-log transformation.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization to Months 3, 6, 12, and 18
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Overall Response as Assessed by the Independent Review Committee (PA DCO Only) | ||||||||||||
End point description |
Time to overall response was defined as the time from randomization to the earliest date a response of partial response (PR) or better as per IMWG-URC is first achieved and subsequently confirmed for participants with a best response of PR or better.
Participants who responded in the Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the PA DCO date of 14 July 2019; the longest treatment duration as of the DCO was 102.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Who Achieved and Maintained a Minimal Residual Disease Negative Complete Response (MRD[-]CR) for 12 Months or More | ||||||||||||||||||
End point description |
A measure of the persistence of the CR (includes strict CR) per International Myeloma Working Group-Uniform Response Criteria (IMWG-URC) and MRD[-] status as assessed by NGS (at a 10^-5 level) for 12 months or more after achieving MRD[-]CR status.
95% confidence intervals (CIs) for proportions were estimated using the Clopper-Pearson method.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
PA DCO: the longest treatment duration as of the PA DCO was 102.3 weeks; FA DCO: the longest treatment duration as of the FA DCO was 236.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with a Complete Response (CR) as Assessed by the Independent Review Committee (PA DCO Only) | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants in each treatment group who achieved stringent complete response (sCR) or CR per IMWG-URC, as assessed by the IRC, as their best response is presented.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the PA DCO date of 14 July 2019; the longest treatment duration as of the DCO was 102.3 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Who Achieved Minimal Residual Disease Negative (MRD[-]) Status as Assessed by Next Generation Sequencing at 12 Months | ||||||||||||
End point description |
MRD[-] at 12-month was defined as achievement of MRD[-] status as assessed by NGS (at a 10^-5 level) at the 12 months landmark (from 8 months to 13 months window).
95% confidence intervals (CIs) for proportions were estimated using the Clopper-Pearson method.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 Months (8- to 13-month window)
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Statistical analysis title |
KD vs KdD | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratios and corresponding 95% CIs were estimated by a stratified analysis using the Mantel-Haenszel method.
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Comparison groups |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone v KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Number of subjects included in analysis |
466
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
4.403
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
2.007 | ||||||||||||
upper limit |
9.656 | ||||||||||||
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End point title |
Quality of Life Core Module (QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life Scores For Baseline Up to the First Follow-Up Visit After the Last Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Health-related quality of life was assessed with the use of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Module (QLQ-C30) questionnaire, a validated instrument in multiple myeloma patients. Scores range from 0 to 100, with higher scores indicating better health related quality of life.
QLQ-C30 questionnaire was administered prior to dosing every 28 ± 7 days starting from cycle 1 day 1 through first follow-up visit (30 days [+3] after last dose of all study drugs).
999999: N = 0.
Intent to Treat Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1 pre-dose) up to 236.3 weeks (longest treatment duration as of the FA DCO)
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Statistical analysis title |
KD vs KdD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed based on a linear mixed effects model. The model included fixed effects of treatment (all baseline responses were modeled with a dummy treatment), baseline QLQ-C30 GHS/QoL score, randomization stratification factors (ISS stage at screening (Stage 1 or 2 vs Stage 3), prior proteasome inhibitor exposure (yes vs no), number of prior lines of therapy (1 vs ≥ 2)), interaction between treatment and time, and random effects of participant intercept and random slope of time.
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Comparison groups |
Kd - Carfilzomib and Dexamethasone v KdD - Carfilzomib, Dexamethasone and Daratumumab
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Number of subjects included in analysis |
466
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.948 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
linear mixed effects model | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.08
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-2.52 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.35 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
1.24
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
TEAEs - any AEs with an onset after the administration of the first dose of any study treatment and within the end of the study or 30 days of the last dose, whichever occurred earlier. The longest treatment duration as of the FA DCO was 236.3 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
All-cause mortality is reported for all participants enrolled/randomized in the study. Serious adverse events and other adverse events are reported for all participants who received at least one dose of study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
KdD 20/56 mg/m²
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Kd 20/56 mg/m²
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Feb 2017 |
- Included safety objectives and endpoints as additional secondary objectives and endpoints.
- Updated and clarified the International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria.
- Added additional exclusion criteria.
- Updated list of countries participating in global study. |
||
09 Jun 2017 |
- Modified contraception language.
- Modified primary and secondary endpoint analyses to
include treatment-by subgroup analyses.
- Clarified when confirmation of disease progression was
needed. |
||
19 Apr 2018 |
- Clarified timing of pregnancy tests before first dose of
investigational product.
- Clarified recommended action for congestive heart failure.
- Clarified how dosing of 20 mg dexamethasone could be split
in the KdD group.
- Updated which laboratory assessments were to be performed at follow-up visits.
- Clarified that for participants who did not complete clinical outcome assessments (COAs) on cycle 1 day1, further COAs were not collected.
- Clarified that COAs were collected electronically. |
||
17 May 2019 |
Added 2 interim readouts of overall survival at 36 and 48 months after the first participant enrolled, as well as, methods for the analyses and clarification of the timing of the overall survival final analysis.
- Updated language for management of hepatitis B virus reactivation, safety evaluations, and dose interruption guidelines for daratumumab.
- Updated dexamethasone dosing for participants who
discontinued carfilzomib and for participants with steroid
intolerance.
- Clarified recommended carfilzomib dose modifications for
congestive heart failure.
- Added the collection of subsequent antimyeloma therapy in
long-term follow-up. |
||
02 Oct 2019 |
- Clarified time of clinical outcome assessment.
- Clarified International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma. |
||
17 Mar 2021 |
- Removed central lab disease assessments after third Interim Analysis of overall survival data cutoff.
- Updated recommendations for carfilzomib dosage adjustments and/or treatment delays.
- Modified daratumumab IV infusion rates.
- Added precautions related to vaccinations.
- Removed daratumumab pharmacokinetic and anti-drug antibody sample collection at Follow-up Visit 2. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
