| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple-negative breast cancer (TNBC) |
| Cáncer de mama triple negative (CMTN) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TNBC refers to a type of breast cancer that does not express the genes for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PgR) or HER2/neu |
| CMTN se refiere a un tipo de cáncer de mama que no expresa los genes para receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PgR) o HER2 / neu |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of adjuvant atezolizumab + paclitaxel, dose-dense doxorubicin/epirubicin, and cyclophosphamide (T-AC/EC) compared with T-AC/EC alone in patients with TNBC based on invasive disease-free survival (iDFS) |
| •Evaluar la eficacia de atezolizumab adyuvante + paclitaxel, dosis densa de epirrubicina/doxorrubicina, y ciclofosfamida (T-AC/EC) en comparación con T-AC/EC en monoterapia en pacientes con CMTN basado en supervivencia libre de enfermedad invasiva(SLEi). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of adjuvant atezolizumab + T-AC/EC compared with T-AC/EC alone based on iDFS in the PD-L1 selected and in the node-positive disease subpopulations, overall survival (OS), recurrence-free interval (RFI), Distant RFI and disease-free survival (DFS)
• To evaluate patient-reported outcomes (PROs) of function and health-related quality of life (HRQoL) associated with atezolizumab + T-AC/EC compared with T-AC/EC alone, as measured by the validated patient reported outcome tools
• To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab + T-AC/EC compared with T-AC/EC alone
• To characterize the serum pharmacokinetics of atezolizumab when administered in combination with T-AC/ EC chemotherapy
• To evaluate the immune response to atezolizumab |
• Evaluar la eficacia adjuvante de atezolizumab+T-AC/EC en comparación con T-AC/EC en monoterapia con base en SLEi en la subpoblación con expresión tumoral de PD-L1 seleccionada y en la subpoblación con afectación de ganglios linfáticos, supervivencia global (SG), intervalo libre de recidiva (ILR), ILR a distancia y supervivencia libre de enfermedad (SLE).
• Evaluar los resultados recibidos por los pacientes (RCP) del funcionamiento y calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) asociados con atezolizumab +T-AC/EC en comparación con T-AC/EC en monoterapia, determinados mediante las escalas funcionales validadas.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab +T-AC/EC en comparación con T-AC/EC en monoterapia.
• Caracterizar la farmacocinética sérica de atezolizumab cuando se administra en combinación con la quimioterapia con T-AC/EC.
• Evaluar la respuesta inmunitaria a atezolizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
- Non-metastatic operable Stage II-III breast cancer; patients with node-negative disease must have a pathologic tumor size > 2cm
- Histologically documented TNBC that is centrally confirmed
- Confirmed tumor Programmed death-ligand 1 (PD-L1) evaluation (centrally conducted)
- Adequately excised: Patients must have undergone either breast-conserving surgery or mastectomy/nipple- or skin-sparing mastectomy
- Pathological tumor-node-metastasis staging: Patient must have had sentinel lymph node biopsy and/or axillary lymph node dissection for evaluation of pathologic nodal status
- Patients with synchronous bilateral invasive disease are eligible only if all bilateral invasive lesions are histologically confirmed as triple negative by central lab and have completed adequate pathological tumor-node metastasis staging bilaterally as described
- No more than 8 weeks (56 days) may elapse between definitive breast surgery and randomization
- Baseline left ventricular ejection fraction >= 53% measured by echocardiogram or multiple-gated acquisition scans
- Adequate hematologic and end-organ function
- Representative formalin-fixed, paraffin embedded tumor specimen from surgical resection in paraffin blocks or at least 25 unstained slides, with an associated pathology report documenting locally assessed ER, PgR, and HER2 negativity
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of atezolizumab, or 6 months after the last dose of paclitaxel or doxorubicin, or 12 months after the last dose of cyclophosphamide
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and 6 months after the last dose of paclitaxel, cyclophosphamide, or doxorubicin/epirubicin
- Women who are not postmenopausal or have not undergone a sterilization procedure must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug |
- Edad >= 18 años
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
- Cáncer de mama operable en estadio II-III no metastásico; pacientes sin afectación ganglionar deben tener un tamaño tumoral en el estudio anatomopatológico >=2 cm
- CMTN histológicamente documentado que está centralmente confirmado
- Evaluación confirmada de la expresión tumoral de PD-L1, documentada mediante el análisis central de una muestra representativa del tejido tumoral.
- Con resección adecuada: los pacientes deben haberse sometido a una cirugía conservadora de la mama, una mastectomía, o una mastectomía con conservación del pezón o de la piel.
- Estadificación anatomopatológica TNM (tumor, ganglios, metástasis): el paciente debe haberse sometido a una biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) o a una linfadenectomía axilar para la evaluación del estado anatomopatológico de los ganglios.
- Pacientes con enfermedad invasiva bilateral sincrónica son aptos solo si todas las lesiones invasivas bilaterales son triple negativas, de acuerdo con la confirmación histológica del laboratorio central y cuentan con la debida estadificación anatomopatológica TNM bilateral, tal y como se ha descrito anteriormente.
- No deben transcurrir más de 8 semanas (56 días) entre la intervención quirúrgica definitiva de la mama y la aleatorización.
- FEVI inicial >=53 % determinada mediante ECO (preferiblemente) o MUGA.
- Funciones hematológicas y orgánicas adecuadas.
- Muestras tumorales representativas fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE) procedentes de la resección quirúrgica en bloques de parafina (preferentemente) o, como mínimo, 25 cortes sin teñir, con un informe de anatomopatología asociado que documente la negatividad de RE, RP y HER2 de acuerdo con la evaluación local.
- Las mujeres con capacidad de concebir deben aceptar la abstinencia sexual (no mantener relaciones sexuales heterosexuales) o el uso de métodos anticonceptivos con una tasa anual de fallos < 1 % durante el período de tratamiento y, por lo menos, 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, 6 meses después de la última dosis de paclitaxel o doxorrubicina, o 12 meses después de la última dosis de ciclofosfamida, lo que ocurra más tarde.
- Los hombres: acuerdo para permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas y acuerdo para abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, ciclofosfamida o doxorrubicina / epirrubicina
- Las mujeres que no sean posmenopáusicas (amenorrea no inducida por el tratamiento durante un período 12 meses) o que no sean quirúrgicamente estériles deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en los 14 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior history of invasive breast cancer
- Any T4 clinical tumor
- For the currently diagnosed breast cancer, any previous systemic anti-cancer treatment planned in the context of this study
- Previous therapy with anthracyclines or taxanes for any malignancy
- History of ductal carcinoma in situ and/or lobular carcinoma in situ that was treated with any form of systemic, hormonal therapy, or radiotherapy (RT) to the ipsilateral breast where invasive cancer subsequently developed
- Contraindication to RT when adjuvant RT is clinically indicated
- Cardiopulmonary dysfunction
- Prior malignancies within 5 years prior to randomization
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells
- Known allergy or hypersensitivity to any component of the atezolizumab, paclitaxel, cyclophosphamide, or doxorubicin/epirubicin formulations and filgrastim or pegfilgrastim or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor formulations
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
- Positive HIV test at screening
- Active hepatitis B, C virus infection and tuberculosis
- Urinary outflow obstruction
- Severe infections within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Major surgical procedure other than for diagnosis within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplant
- Administration of a live attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for such a vaccine during the study or within 5 months after the last dose of atezolizumab
- Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint-blockade therapies
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during the study
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study |
- Antecedentes de cáncer de mama invasivo.
- Cualquier tumor con estadio clínico T4
- En el caso de cáncer de mama diagnosticado actualmente, cualquier tratamiento antineoplásico sistémico previo, aparte del previsto en el contexto de este estudio.
- Tratamiento previo con antraciclinas o taxanos para cualquier tipo de neoplasia maligna.
- Antecedentes de carcinoma ductal in situ y / o carcinoma lobulillar in situ que se trató con cualquier forma de terapia sistémica, hormonal o radioterapia (RT) en la mama ipsilateral donde posteriormente se desarrolló el cáncer invasive.
- RT contraindicada si la RT adyuvante está clínicamente indicada.
-Disfunción cardiopulmonary.
- Neoplasias malignas previas en los 5 años anteriores a la aleatorización.
- Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
- Hipersensibilidad conocida a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino.
- Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab, paclitaxel, ciclofosfamida o doxorrubicina/epirrubicina y a las formulaciones de filgrastim, pegfilgrastim o GM-CSF.
- Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, pasada o active.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de la selección.
- Resultado positivo en la prueba de detección del VIH en la selección.
- Infección activa por el virus de la hepatitis B, C y tuberculosis.
- Obstrucción del flujo urinario.
- Infecciones graves en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Intervención de cirugía mayor que no sea para fines diagnósticos en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de la necesidad de una intervención quirúrgica importante durante el studio
- Alotrasplante de células madre o trasplante de víscera maciza.
- Administración de una vacuna elaborada con virus atenuados en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
- Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica o resultado en la exploración física o en los análisis clínicos que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar a la interpretación de los resultados, o que ponga al paciente en gran riesgo de experimentar complicaciones del tratamiento.
- Tratamiento previo con agonistas de CD137 o con inhibidores de puntos de control inmunitario.
- Tratamiento con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de la necesidad de administrar inmunosupresores sistémicos durante el estudio
- Mujeres embarazadas, en período de lactancia o con intención de quedarse embarazadas durante el studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 7 years |
| Hasta 7 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. iDFS in the subpopulation with PD-L1-selected tumor status (IC1/2/3) and node-positive disease
2. OS
3. iDFS including second primary non-breast invasive cancer as an event
4. RFI
5. Distant RFI
6. DFS
7. Occurrence and severity of adverse events as defined by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0
8. Mean and mean changes from baseline score in function (role, physical) and global health status (GHS)/HRQoL by assessment timepoint, and between treatment arms as assessed by the functional and GHS/HRQoL scales of the EORTC QLQ-C30
9. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints
10. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the prevalence of ADAs at baseline |
1. SLEi en la subpoblación con expresión tumoral de PD-L1 seleccionada (CI1/2/3)
2. SG
3. SLEi incluyendo el cancer primario no invasive de mama como un evento
4. ILR
5. ILR a distancia
6. SLI
7. Ocurrencia y gravedad de los eventos adversos definidos por los Criterios de terminología común del Instituto Nacional de Cáncer para eventos adversos versión 4.0
8. Valor medio y media del cambio con respecto a la puntuación inicial del funcionamiento (físico, actividades cotidianas) y el EGS/CVRS en cada punto temporal de evaluación, y entre grupos de tratamiento, determinados mediante las escalas funcionales y de EGS/CVRS del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
9. Concentración sérica de atezolizumab en puntos temporales especificados.
10. Incidencia de anticuerpos antifármaco (AAF) durante el estudio en relación con la prevalencia de AAF en el momento de inicio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-8. Up to 7 years
9-10. Day 1 of Cycle 1-4, 6, 10, and 15 and at treatment discontinuation visit (<= 30 days after last dose) and at 120 days after last dose of atezolizumab |
1-8. Hasta 7 años
9-10. Día 1 del ciclo 1-4,6,10, u 15 y en la visita de discontinuación del tratamiento (<= 30 días después de la última dosis y a los 120 dias después de la última dosis de atezolizumab. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Paclitaxel, Doxorubicin/Epirubicin, Cyclophosphamide |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 43 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 130 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| China |
| Costa Rica |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is planned to end when approximately 289 deaths have been observed for the analysis of OS. |
| El estudio está programado para finalizar cuando se han observado aproximadamente 289 muertes para el análisis de la SG. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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