| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple-negative breast cancer (TNBC) |
| Tumore alla mammella triplo negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TNBC refers to a type of breast cancer that does not express the genes for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PgR) or HER2/neu |
| Tumore alla mammella triplo negativo (TNBC): un tipo di tumore che non esprime i recettori per gli estrogeni (ER), per il progesterone (PgR) o HER2/neu |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of adjuvant atezolizumab + paclitaxel, dose-dense doxorubicin/epirubicin, and cyclophosphamide (T-AC/EC) compared with T-AC/EC alone in patients with TNBC based on invasive disease-free survival (iDFS) |
| Valutare l'efficacia di atezolizumab adiuvante +paclitaxel, dose-densa di doxorubicin/epirubicin, e ciclofosfamide (T-AC/EC) rispetto a T-AC/EC da solo nei pazienti con TNBC basato sulla soppravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of adjuvant atezolizumab + T-AC/EC compared with T-AC/EC alone based on iDFS in the PD-L1 selected and in the node-positive disease subpopulations, overall survival (OS), recurrence-free interval (RFI), Distant RFI and disease-free survival (DFS)
• To evaluate patient-reported outcomes (PROs) of function and health-related quality of life (HRQoL) associated with atezolizumab + T-AC/EC compared with T-AC/EC alone, as measured by the validated patient reported outcome tools
• To evaluate the safety and tolerability of atezolizumab + T-AC/EC compared with T-AC/EC alone
• To characterize the serum pharmacokinetics of atezolizumab when administered in combination with T-AC/ EC chemotherapy
• To evaluate the immune response to atezolizumab |
•Valutare l'efficacia di atezolizumab adiuvante + T-AC/EC rispetto a T-AC/EC da solo basato su iDFS nelle sottopolazioni con stato del tumore selezionato in base all'espressione di PD-L1 e con positività linfonodale, sopravvivenza complessiva (OS), RFI definito come lasso di tempo libero da recidiva locale e distante (RFI), sopravvivenza libera da malattia (DFS)
•Valutare gli esiti funzionali riferiti dai pazienti (PROs) e la qualità della vita (HRQoL) associati a atezolizumab +T-AC/EC rispetto al solo T-AC/EC, misurati tramite i questionari validati degli esiti riferiti dai pazienti
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di atezolizumab +T-AC/EC rispetto al solo T-AC/EC
•Caratterizzare la farmacocinetica sierica di atezolizumab quando viene somministrato in combinazione con la chemioterapia T-AC/EC
•Valutare la risposta immunitaria ad atezolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
- Non-metastatic operable Stage II-III breast cancer; patients with node-negative disease must have a pathologic tumor size > 2cm
- Histologically documented TNBC that is centrally confirmed
- Confirmed tumor Programmed death-ligand 1 (PD-L1) evaluation (centrally conducted)
- Adequately excised: Patients must have undergone either breast-conserving surgery or mastectomy/nipple- or skin-sparing mastectomy
- Pathological tumor-node-metastasis staging: Patient must have had sentinel lymph node biopsy and/or axillary lymph node dissection for evaluation of pathologic nodal status
- Patients with synchronous bilateral invasive disease are eligible only if all bilateral invasive lesions are histologically confirmed as triple negative by central lab and have completed adequate pathological tumor-node metastasis staging bilaterally as described
- No more than 8 weeks (56 days) may elapse between definitive breast surgery and randomization
- Baseline left ventricular ejection fraction >= 53% measured by echocardiogram or multiple-gated acquisition scans
- Adequate hematologic and end-organ function
- Negative HIV test at screening
- Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or positive total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening. The HBV DNA test will be performed only for patients who have a positive total HBcAb test.
- Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
- The HCV RNA test will be performed only for patients who have a positive HCV antibody test.
- Representative formalin-fixed, paraffin embedded tumor specimen from surgical resection in paraffin blocks or at least 25 unstained slides, with an associated pathology report documenting locally assessed ER, PgR, and HER2 negativity.Patients with 20 to 25 unstained slides available at baseline may be eligible upon discussion with the Medical Monitor.
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of atezolizumab, or 6 months after the last dose of paclitaxel or doxorubicin/epirubicin, or 12 months after the last dose of cyclophosphamide
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and 6 months after the last dose of paclitaxel, cyclophosphamide, or doxorubicin/epirubicin or 12 months after the last dose of cyclophosphamide whichever is later
- Women who are not postmenopausal and have not undergone a sterilization procedure must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug |
-Età>=18 anni
-Performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 oppure 1
-Cancro della mammella non metastatico operabile Stadio II-III; i pazienti con malattia con negatività linfonodale devono avere una dimensione del tumore all'esame di anatomia patologica > 2 cm
-TNBC documentato all'esame istologico centralmente confermato
-Valutazione PD-L1 di tumore confermato come documentato tramite analisi centralizzata
-Adeguatamente escisso: i pazienti devono essere stati sottoposti a chirurgia conservativa della mammella o a mastectomia/mastectomia conservativa del capezzolo o della cute
-Stadiazione patologica tumore-nodi-metastasi : il paziente deve essere stato sottoposto a biopsia dei linfonodi sentinella e/o a dissezione dei linfonodi ascellari per la valutazione dello stato patologico nodale.
-I pazienti con malattia invasiva bilaterale sincrona sono idonei solo se tutte le lesioni invasive bilaterali sono confermate all'esame istologico come triple negative dal laboratorio centrale e hanno completato un'adeguata stadiazione patologica tumore-nodi-metastasi bilateralmente come descritto.
-Tra l’intervento chirurgico definitivo della mammella e la randomizzazione non possono trascorrere più di 8 settimane (56 giorni).
-Funzionalità ematologica e dell'organo adeguata
-Test HIV negativo allo screening.
-Test dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) negativo allo screening.
-Test degli anticorpi totali anti-core dell’epatite B (HBcAb) negativo allo screening o test HBcAb totali positivo seguito da un test del virus dell’epatite B (HBV) DNA negativo allo screening. Il test dell’HBV DNA sarà eseguito solo per pazienti con un test HBcAb totali positivo. -Test degli anticorpi per il virus dell’epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test HCV RNA negativo allo screening.Il test HCV RNA sarà eseguito solo per pazienti con un test anticorpale HCV positivo.
-Campione tumorale rappresentativo fissato in formalina, incluso in paraffina proveniente da resezione chirurgica in blocchi di paraffina o almeno 25 vetrini non colorati, con associato un referto di anatomia patologica che documenta la negatività valutata localmente di ER, PgR, e HER2. I pazienti per i quali sono disponibili da 20 a 25 vetrini non colorati al basale potrebbero essere idonei previa discussione con il Monitor medico.
-Per donne in età fertile: impegno a praticare l'astinenza o a usare metodi contraccettivi che presentano una percentuale di insuccesso < 1% l'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, o 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel o doxorubicina/epirubicina, o 12 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide
-Per gli uomini: impegno a praticare l'astinenza o a utilizzare metodi di contraccezione e impegno ad astenersi dalla donazione di sperma, durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel, ciclofosfamide, o doxorubicina/epirubicina o 12 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide, a seconda di quale avvenga per ultima.
-Le donne non in post-menopausa e che non si sono sottoposte a procedura di sterilizzazione, devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 14 giorni precedenti all'inizio del farmaco dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior history of invasive breast cancer
- Any T4 clinical tumor
- For the currently diagnosed breast cancer, any previous systemic anti-cancer treatment planned in the context of this study
- Previous therapy with anthracyclines or taxanes for any malignancy
- History of ductal carcinoma in situ and/or lobular carcinoma in situ that was treated with any form of systemic, hormonal therapy, or radiotherapy (RT) to the ipsilateral breast where invasive cancer subsequently developed
- Contraindication to RT when adjuvant RT is clinically indicated
- Cardiopulmonary dysfunction
- Prior malignancies within 5 years prior to randomization
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells
- Known allergy or hypersensitivity to any component of the atezolizumab, paclitaxel, cyclophosphamide, or doxorubicin/epirubicin formulations and filgrastim or pegfilgrastim or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor formulations and G-CSF ( or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) formulations
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
- Current treatment with anti-viral therapy for HBV
- Urinary outflow obstruction
- Severe infections within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Major surgical procedure other than for diagnosis within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study treatment
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplant
- Administration of a live attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for such a vaccine during the study or within 5 months after the last dose of atezolizumab
- Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
- Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint-blockade therapies
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during the study
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study |
-Anamnesi precedente di cancro della mammella invasivo
-Qualsiasi tumore clinico T4
-Per il cancro della mammella attualmente diagnosticato, qualsiasi precedente trattamento sistemico antitumorale previsto nel contesto di questo studio
-Terapia precedente con antracicline o taxani per qualsiasi neoplasia maligna
-Anamnesi di Carcinoma duttale in situ e/o Carcinoma in situ lobulare trattati con qualsiasi forma di terapia sistemica, ormonale o con RT nella mammella ipsilaterale dove si è sviluppato in seguito il cancro invasivo
-Controindicazione alla RT quando la RT adiuvante è indicata clinicamente
-Disfunzione cardiopolmonare
-Neoplasie maligne precedenti nei 5 anni prima della randomizzazione
-Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di ipersensibilità di altro tipo agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
-Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese
-Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab, di paclitaxel, ciclofosfamide, o formulazioni di doxorubicina/epirubicina e formulazioni G-CSF (o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi)
-Malattia autoimmune o immunodeficienza
-Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in via di organizzazione, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva alla TAC del torace
-Trattamento in corso con terapia antivirale per HBV
-Ostruzione del deflusso urinario
-Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio
-Trattamento con terapia antibiotica orale o e.v. nelle 2 settimane precedenti all'inizio del
trattamento dello studio
-Intervento chirurgico importante non relativo alla diagnosi nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio o previsione di esigenza di intervento chirurgico importante durante il trattamento dello studio.
-Trapianto allogenico precedente di cellule staminali o trapianto di organo solido
-Somministrazione di vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio o previsione di esigenza di tale vaccino durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
-Qualsiasi altra patologia, disfunzione metabolica, riscontro all'esame fisico o risultato clinico di laboratorio per i quali l'uso di un farmaco sperimentale è controindicato, possono influenzare l'interpretazione dei risultati o porre il paziente ad alto rischio di complicanze da trattamento
-Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario
-Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'avvio del trattamento dello studio o in previsione dell'esigenza di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio
-Paziente gravida o in allattamento, o che pianifica una gravidanza durante lo studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 7 years |
| Sino a 7 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. iDFS in the subpopulation with PD-L1-selected tumor status (IC1/2/3) and node-positive disease 2. OS 3. iDFS including second primary non-breast invasive cancer as an event 4. RFI 5. Distant RFI 6. DFS 7. Occurrence and severity of adverse events as defined by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 8. Mean and mean changes from baseline score in function (role, physical) and global health status (GHS)/HRQoL by assessment timepoint, and between treatment arms as assessed by the functional and GHS/HRQoL scales of the EORTC QLQ-C30 9. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints 10. Incidence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the prevalence of ADAs at baseline |
| 1.iDFS nella sottopopolazione con stato del tumore selezionato in base all'espressione di PD-L1 (IC1/2/3)e con positività linfonodale 2. sopravvivenza complessiva 3. iDFS comprendente il secondo cancro primario invasivo non della mammella come evento 4. RFI 5. RFI distante 6.DFS 7. Presenza e gravità degli eventi avversi seri come definiti da NCI CTCAE v4.0 8. media e variazioni medie dal punteggio del basale nella funzione (ruolo, fisica) e nella GHS/HRQoL in base al punto temporale di valutazione, e tra i bracci di trattamento valutati in base alle scale funzionali e della GHS/HRQoL dell'EORTC QLQ-C30 9. concentrazione sierica di atezolizumab a tempi specifici 10. incidenza degli ADA durante lo studio relativo alla prevalenza degli ADA al basale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-8. Up to 7 years 9-10. Day 1 of Cycle 1-4, 6, 10, and 15 and at treatment discontinuation visit (<= 30 days after last dose) and at 120 days after last dose of atezolizumab |
| 1-8 Sino a 7 anni. 9-10 Giorno 1 del ciclo 1-4, 6, 10 e 15 e alla visita di interruzione del trattamento (<= giorni dopo l'ultima dose) e a 120 giorni dopo l'ultima dose atezolizumab |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Paclitaxel, Doxorubicina/Epirubicina, Ciclofosfamide |
| Paclitaxel, Doxorubicin/Epirubicin, Cyclophosphamide |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 130 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Costa Rica |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is planned to end when approximately 289 deaths have been observed for the analysis of OS. |
| Si è pianificato che lo studio finirà quando saranno stati osservati circa 289 decessi per l'analisi della sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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