E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
chronic heart failure with reduced ejection fraction (LVEF equal or below 35%) |
Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida ( FEVI igual o menor 35 %) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
chronic heart failure with reduced ejection fraction |
Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Find the optimal dose of neladenoson bialanate for the Phase III trial by detecting and characterizing a significant dose-response relationship in the two primary efficacy endpoints, absolute change from baseline in LVEF and log-transformed NT-proBNP at 20 weeks, in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), and by characterizing the safety, tolerability and pharmacodynamic effects of the compound when given in addition to standard therapy for HFrEF. |
Busqueda de la dosis óptima de neladenosona bialanato para el estudio de fase III mediante la detección y caracterización de una relación dosis-respuesta significativa en los dos criterios principales de valoración de eficacia, variación absoluta respecto al periodo basal en la FEVI y transformación logarítmica de los niveles de NT-proBNP en la semana 20, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (IC-FER); y determinar la seguridad, la tolerabilidad y los efectos farmacodinámicos del compuesto cuando se administra junto al tratamiento habitual para la IC-FER. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
An exploratory objective is to further investigate the drug and the pathomechanism of heart failure by evaluating pharmacokinetic parameters and blood and urine biomarkers. |
Un objetivo exploratorio es investigar el fármaco y el mecanismo patogénico de la insuficiencia cardíaca mediante la evaluación de parámetros farmacocinéticos y biomarcadores en sangre y orina. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women aged 18 years and older 2. Diagnosis of chronic heart failure (CHF), NYHA class II-IV, LVEF ≤ 35% assessed by any imaging modality (e.g. echocardiography, cardiac magnetic resonance [CMR], cine levocardiography) within 6 months prior to run-in: if several values are available the last assessment of EF should be ≤ 35%. 3. One of the following (or both), a) Worsening CHF requiring hospitalization or an unscheduled outpatient visit in the last 3 months, both requiring initiation or intensification of heart failure therapy and with either: o BNP ≥ 100 pg/mL or NT-proBNP ≥400 pg/mL (sinus rhythm) or o BNP ≥ 300 pg/mL or NT-proBNP ≥1200 pg/mL (atrial fibrillation) AND/OR b) at any time in the past 4 weeks one of: o BNP ≥ 300 pg/mL or NT-proBNP ≥ 1200 pg/mL (sinus rhythm) o BNP ≥ 600 pg/mL or NT-proBNP ≥ 2400 pg/mL (atrial fibrillation) For patients on treatment with angiotensin receptor-neprilysin inhibitors (ARNIs), e.g. Entresto only NT-proBNP values can be used to assess eligibility. 4. Written informed consent before any study-specific procedure |
1.Pacientes de ambos sexos de 18 años en adelante 2.Diagnóstico de insuficiencia cardíaca crónica (ICC), clase II-IV de la NYHA, FEVI ≤ 35 % evaluada mediante cualquier técnica de diagnóstico por imagen (p. ej., ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca [RMC], cinerradiografía, levocardiografía, etc.) en los 6 meses anteriores al periodo de preinclusión: si hubiera varios valores disponibles, la última evaluación de la FE debe ser ≤ 35 %. 3.Uno de los siguientes (o ambos): a) empeoramiento de la ICC que requirió hospitalización o visita ambulatoria no programada en los últimos 3 meses y precisó el inicio o la intensificación del tratamiento para la insuficiencia cardíaca y con: o BNP ≥ 100 pg/ml o NT-proBNP ≥ 400 pg/ml (ritmo sinusal) o o BNP ≥ 300 pg/ml o NT-proBNP ≥ 1200 pg/ml (fibrilación auricular) Y/O b) en cualquier momento de las últimas 4 semanas uno de los siguientes: o BNP ≥ 300 pg/ml o NT-proBNP ≥ 1200 pg/ml (ritmo sinusal) o BNP ≥ 600 pg/ml o NT-proBNP ≥ 2400 pg/ml (fibrilación auricular) En el caso de los pacientes en tratamiento con inhibidores del receptor angiotensina-neprilisin (IRAN) como Entresto, solo podrán utilizarse los valores NT-proBNP para evaluar la inclusión del paciente. 4.Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute de-novo heart failure 2. Requirement of any of the following 48 hours prior to randomization: IV vasodilating drugs (e.g. nitrates, nitroprusside) - IV natriuretic peptides (e.g. nesiritide, carperitide) - IV positive inotropic agents - IV diuretics - IV antibiotics - Mechanical support (e.g. intra-aortic balloon pump, endotracheal intubation, mechanical ventilation, or any ventricular assist device) 3. Any cause of chronic heart failure other than ischemic cardiomyopathy and idiopathic dilated cardiomyopathy 4. Patient with known clinically significant persistent coronary ischemia based on medical history, preexisting or current exercise testing 5. Occurrence of any of the following within 3 months prior to randomization: o Myocardial infarction o Hospitalization for unstable angina o Stroke or TIA o Coronary artery bypass graft (CABG) o Percutaneous coronary intervention (PCI) o Implantation of a cardiac resynchronization therapy device (CRTD) o Carotid angioplasty 6. PCI, CABG or implantation of a CRTD planned between randomization and end of study 7. Sustained systolic blood pressure ≤ 90 mmHg and / or signs and symptoms of hypotension prior to randomization 8. Sustained systolic blood pressure ≥ 160 mmHg 9. Sustained bradycardia with heart rate < 50 beats/minute or tachycardia with heart rate > 100 beats/minute prior to randomization 10. Known clinically relevant ventricular arrhythmias (sustained ventricular tachycardia, ventricular flutter or fibrillation) within 3 months prior to consent based on either medical history or ICD-testing results (if applicable) 11. Clinically relevant permanent or intermittent AV-block > grade II in patients without a permanent pacemaker or ICD / CRT device 12. Severe valvular disease with indicated or planned valve repair / replacement 13. Listing for heart transplantation and / or anticipated implantation of a ventricular assist device 14. Severe pulmonary disease with any of the following: o Requirement of continuous (home) oxygen or o History of COPD ≥ GOLD III or o Asthma bronchiale 15. Anemia with hemoglobin < 10 g/dL within 3 months prior to randomization. If several values are available the latest result should be used. 16. Body Mass index (BMI) > 40 kg/m2 at randomization or a history of poor quality LVEF measurement by echocardiography |
1. Insuficiencia cardíaca aguda de novo 2. Necesidad de cualquiera de los siguientes fármacos 48 horas antes de la aleatorización: - Fármacos vasodilatadores i.v. (p. ej., nitratos o nitroprusiato) - Péptidos natriuréticos i.v. (p. ej., nesiritida o carperitida) - Agentes inotrópicos positivos i.v. - Diuréticos i.v. - Antibióticos i.v. - Soporte mecánico (p. ej., balón de contrapulsación intraórtico, intubación endotraqueal, ventilación mecánica o cualquier dispositivo de ayuda ventricular) 3. Cualquier causa de insuficiencia cardíaca crónica que no sean miocardiopatía isquémica ni miocardiopatía dilatada idiopática 4. Isquemia coronaria clínicamente significativa conocida persistente según los antecedentes médicos o las pruebas de esfuerzo actuales o preexistentes 5. Aparición de cualquiera de las siguientes afecciones en los 3 meses previos a la aleatorización: o Infarto de miocardio o Hospitalización por angina de pecho inestable o Ictus o AIT o Cirugía de derivación autocoronaria (CABG) o Intervención coronaria percutánea (PCI) o Implantación de dispositivo de tratamiento de resincronización cardíaca (TRC) o Angioplastia carotídea 6. Previsión de PCI, CABG o implantación de un dispositivo de TRC entre la aleatorización y el final del estudio 7. Presión arterial sistólica sostenida ≤ 90 mmHg y/o signos y síntomas de hipotensión antes de la aleatorización 8. Presión arterial sistólica sostenida ≥ 160 mmHg 9. Bradicardia sostenida con una frecuencia cardíaca < 50 latidos/minuto o taquicardia con una frecuencia cardíaca > 100 latidos/minuto antes de la aleatorización 10. Arritmias ventriculares clínicamente relevantes conocidas (taquicardia ventricular sostenida, aleteo ventricular o fibrilación) en los 3 meses anteriores al consentimiento según los antecedentes médicos o los resultados de las pruebas DCI (si procede) 11. Bloqueo AV permanente o intermitente > grado II clínicamente relevante en pacientes sin un dispositivo de DCI/TRC o marcapasos permanente 12. Valvulopatía grave con indicación o previsión de reparación o sustitución valvular 13. Pendiente de un trasplante cardíaco y/o previsión de la implantación de un dispositivo de asistencia ventricular 14. Enfermedad pulmonar grave con cualquiera de las siguientes condiciones: o Necesidad continua de oxígeno (domiciliario) o Antecedentes de EPOC ≥ GOLD III o Asma bronquial 15. Anemia con niveles de hemoglobina < 10 g/dl en los 3 meses anteriores a la aleatorización. Si hubiera varios valores disponibles debe utilizarse el resultado más reciente. 16. Índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 en el momento de la aleatorización o antecedentes de FEVI inadecuada evaluada mediante ecocardiografía |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Absolute change from baseline in left ventricular ejection fraction (LVEF; %) after 20 weeks of treatment measured by echocardiography • Absolute change from baseline in log-transformed NT-proBNP (pg/mL) after 20 weeks, i.e., log-transformed NT-proBNP at week 20 minus log-transformed NT-proBNP at baseline. |
• Variación absoluta respecto al periodo basal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI; %) tras 20 semanas de tratamiento medida mediante ecocardiografía • Variación absoluta respecto al periodo basal de la transformación logarítmica de los niveles de NT-proBNP (pg/ml) después de 20 semanas, es decir, transformación logarítmica de los niveles de NT-proBNP en la semana 20 menos la transformación logarítmica de los niveles de NT-proBNP en el periodo basal. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the end of the study, no formal interim analysis is planned |
Al final del estudio, no se prevé ningún análisis intermedio formal |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Key echocardiographic parameters, measured values and absolute change from baseline at 20 weeks: o Left ventricular end-systolic volume (LVESV; mL) o Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV; mL) • High sensitivity troponin T (hs-TNT; ng/L), measured values (log transformed) and absolute / relative change from baseline at 20 weeks as a biomarker of myocardial injury • CV mortality, HF hospitalization and urgent visits for HF as clinical outcome |
• Parámetros ecocardiográficos clave, valores medidos y variación absoluta respecto al periodo basal en la semana 20: o Volumen telesistólico ventricular izquierdo (VTSVI; ml) o Volumen telediastólico ventricular izquierdo (VTDVI; ml) • Troponina T de alta sensibilidad (TNT-as; ng/l), valores medidos (transformados logarítmicamente) y variación absoluta/relativa respecto al periodo basal en la semana 20 como biomarcador de daño miocárdico • La mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas de urgencia por IC se utilizarán como criterios de valoración clínicos. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the end of the study, no formal interim analysis is planned |
Al final del estudio, no se prevé ningún análisis intermedio formal |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Bulgaria |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Poland |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study as a whole will be reached as soon as the last visit of the last patient has occurred in all centers in all participating countries (EU and non-EU). |
La finalización del estudio en su conjunto se producirá cuando se haya realizado la última visita al último sujeto en todos los centros de todos los países participantes en el estudio (tanto de la UE como de fuera de ella). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |