| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| chronic heart failure with reduced ejection fraction (LVEF equal or below 35%) |
| Insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II-IV) con ridotta frazione di eiezione |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| chronic heart failure with reduced ejection fraction |
| Insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di eiezione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066498 |
| E.1.2 | Term | Cardiac failure chronic aggravated |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Find the optimal dose of neladenoson bialanate for the Phase III trial by detecting and characterizing a significant dose-response relationship in the two primary efficacy endpoints, absolute change from baseline in LVEF and log-transformed NT-proBNP at 20 weeks, in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), and by characterizing the safety, tolerability and pharmacodynamic effects of the compound when given in addition to standard therapy for HFrEF. |
L¿obiettivo dello studio ¿ scoprire la dose ottimale di neladenoson
bialanate per lo studio clinico di Fase III, individuando e
caratterizzando un rapporto dose-risposta significativo nei due
endpoint primari di efficacia, la variazione assoluta rispetto al basale
nella frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e nella
trasformata logaritmica di NT-proBNP a 20 settimane, in pazienti
affetti da insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di
eiezione (HFrEF) e descrivendo la sicurezza, la tollerabilit¿ e gli
effetti farmacodinamici del composto somministrato in associazione
alla terapia standard per l¿HFrEF.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| An exploratory objective is to further investigate the drug and the pathomechanism of heart failure by evaluating pharmacokinetic parameters and blood and urine biomarkers. |
| Un obiettivo esplorativo prevede una valutazione pi¿ approfondita dei parametri farmacocinetici e dei biomarcatori nel sangue e nelle urine. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women aged 18 years and older
2. Diagnosis of chronic heart failure (CHF), NYHA class II-IV, LVEF = 35% assessed by any imaging modality (e.g. echocardiography, cardiac magnetic resonance [CMR], cine levocardiography) within 6 months prior to run-in: if several values are available the last assessment of EF should be = 35%.
3. One of the following (or both),
a) Worsening CHF requiring hospitalization or an unscheduled outpatient visit in the last 3 months, both requiring initiation or intensification of heart failure therapy and with either:
o BNP = 100 pg/mL or NT-proBNP =400 pg/mL (sinus rhythm) or
o BNP = 300 pg/mL or NT-proBNP =1200 pg/mL (atrial fibrillation)
AND/OR
b) at any time in the past 4 weeks one of:
o BNP = 300 pg/mL or NT-proBNP = 1200 pg/mL (sinus rhythm)
o BNP = 600 pg/mL or NT-proBNP = 2400 pg/mL (atrial fibrillation)
For patients on treatment with angiotensin receptor-neprilysin inhibitors (ARNIs), e.g. Entresto only NT-proBNP values can be used to assess eligibility.
4. Written informed consent before any study-specific procedure
|
1. Uomini o donne di età pari o superiore a 18 anni
2. Diagnosi di insufficienza cardiaca cronica, classe NYHA II-IV,
LVEF =35% valutata attraverso qualsiasi esame di diagnostica
per immagini (ad esempio ecocardiografia, risonanza
magnetica cardiaca, cineventricolografia sinistra) nei 6 mesi precedenti al run-in: laddove siano disponibili più valori,
l’ultima valutazione della LVEF deve essere =35%.
3. Una delle seguenti condizioni (o entrambe):
a) peggioramento dell’insufficienza cardiaca cronica che ha
richiesto un ricovero o una visita ambulatoriale non
programmata negli ultimi 3 mesi necessitanti entrambi
della prescrizione o dell’intensificazione della terapia per
l’insufficienza cardiaca e con:
o BNP =100 pg/mL o NT-proBNP =400 pg/mL (ritmo
sinusale) o
o BNP =300 pg/mL o NT-proBNP =1.200 pg/mL
(fibrillazione atriale)
E/O
b) in qualsiasi momento nelle ultime 4 settimane, una
condizione tra:
o BNP =300 pg/mL o NT-proBNP =1.200 pg/mL (ritmo
sinusale)
o BNP =600 pg/mL o NT-proBNP =2.400 pg/mL
(fibrillazione atriale)
Per i pazienti in trattamento con inibitori del recettore
dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI), ad esempio
Entresto, soltanto i valori dell’NT-proBNP possono essere
utilizzati per la valutazione dell’eleggibilità.
4. Consenso informato scritto prima dello svolgimento di
qualsiasi procedura specifica dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Acute de-novo heart failure
2. Requirement of any of the following 48 hours prior to randomization:
IV vasodilating drugs (e.g. nitrates, nitroprusside)
- IV natriuretic peptides (e.g. nesiritide, carperitide) - IV positive
inotropic agents - IV diuretics - IV antibiotics - Mechanical support (e.g.
intra-aortic balloon pump, endotracheal intubation, mechanical
ventilation, or any ventricular assist device)
3. Any cause of chronic heart failure other than ischemic cardiomyopathy
and idiopathic dilated cardiomyopathy
4. Known clinically significant persistent coronary ischemia based on
medical history, preexisting or current exercise testing
5. Occurrence of any of the following within 3 months prior to
randomization:
o Myocardial infarction
o Hospitalization for unstable angina
o Stroke or TIA
o Coronary artery bypass graft (CABG)
o Percutaneous coronary intervention (PCI)
o Implantation of a cardiac resynchronization therapy device (CRTD)
o Carotid angioplasty
6. PCI, CABG or implantation of a CRTD planned between randomization
and end of study
7. Sustained* systolic blood pressure = 90 mmHg and / or signs and
symptoms of hypotension prior to randomization
8. Sustained* systolic blood pressure = 160 mmHg
9. Sustained* bradycardia with heart rate < 50 beats/minute or
tachycardia with heart rate > 100 beats/minute prior to randomization
10. Known clinically relevant ventricular arrhythmias (sustained
ventricular tachycardia, ventricular flutter or fibrillation) within 3
months prior to consent based on either medical history or ICD-testing
results (if applicable)
11. Clinically relevant permanent or intermittent AV-block > grade II in
patients without a permanent pacemaker or ICD / CRT device
12. Severe valvular disease with indicated or planned valve repair /
replacement
13. Listing for heart transplantation and / or anticipated implantation of
a ventricular assist device14. Severe pulmonary disease with any of the following:
o Requirement of continuous (home) oxygen or
o History of COPD = GOLD III or
o Use of systemic corticosteroids
15. Asthma bronchiale with any of the following:
o Symptoms not well-controlled within the past 6 months or
o Ever intubated or in an intensive care unit for asthma
16. Anemia with hemoglobin < 10 g/dL within 3 months prior to
randomization. If several values are available the latest result should be
used.
17. Body Mass index (BMI) > 40 kg/m2 at randomization or a history of
poor quality LVEF measurement by echocardiography
18. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2 calculated by Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula within 3 months prior to randomization. If several values are available
the latest result should be used.
19. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C, or any of thefollowing:
o Primary biliary cirrhosis (PBC)
o Primary sclerosing cholangitis
o PBC-autoimmune hepatitis overlap syndrome20. Concomitant use of any of the following therapy that cannot be
discontinued:
o Moderate or strong CYP3A4 inhibitors (Of note: grapefruit is also a
strong CYP3A4 inhibitor.)
o CYP3A4 inducers
o Strong CYP2C8 inhibitors (Of note: clopidogrel is a strong CYP2C8
inhibitor)
o Theophylline
o Drugs having significant pre-systemic clearance via UGT1A1 in the
intestine
Respective substances must be stopped at least 7 days before randomization.21. Women of childbearing potential (women are considered of
childbearing potential if they are not surgically sterile or
postmenopausal, defined as amenorrhea for > 12 months)
22. Any condition or therapy, which would make the patient unsuitable
for the study, or life expectancy less than 12 months (e.g. active
malignancy)
23. Known current heavy alcohol consumption or the use of illicit drugs
that, in the opinion of the investigator, may interfere with the patient's
safety and / or compliance
24. Previous (within 30 days or 5 half-lives of the investigational drug,
whichever is longer) or concomitant participation in another clinical
study with investigational medicinal product(s) or device(s)
25. Previous assignment to treatment during this study
26. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of
the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the
investigational site)
27. Known allergies, intolerance or hypersensitivities to the study
treatment (active substance or excipients), adhesives or hydrogel |
1. Insuf cardiaca acuta de novo
2. Necessità di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti nelle 48 ore precedenti alla randomiz:
o vasodilatatori per via EV (es nitrati, nitroprussiato)
o peptidi natriuretici per via EV (es nesiritide, carperitide)
o agenti inotropi positivi per via EV
o diuretici per via EV
o antibiotici per via EV
o supporto meccanico (es contropulsatore aortico, intubazione endotracheale, ventilazione meccanica o qualsiasi disp di assistenza ventricolare)
3. Cause dell’insuf cardiaca cronica diverse da cardiomiopatia ischemica e cardiomiopatia dilatativa idiopatica
4. Ischemia coronarica persistente e clinicamente significativa nota in base all’anamnesi clinica o a una prova da sforzo preesistente o attuale
5. Osservazione di uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 3 m precedenti alla randomiz:
o infarto del miocardio
o ricovero per angina instabile
o ictus o attacco ischemico transitorio
o bypass aorto-coronarico (CABG)
o intervento coronarico percutaneo (PCI)
o impianto di un disp per la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRTD)
o angioplastica carotidea
6. PCI, CABG o impianto di un CRTD previsto nel periodo compreso tra la randomiz e il termine dello studio
7. Permanenza prolungata* della pressione arteriosa sistolica su valori =90 mmHg e/o segni e sintomi di ipotensione prima della randomiz
8. Permanenza prolungata* della pressione arteriosa sistolica su valori =160 mmHg
9. Bradicardia prolungata* con frequenza cardiaca <50 battiti/minuto o tachicardia prolungata* con frequenza cardiaca >100 battiti/minuto prima della randomiz
10. Aritmie ventricolari clinicamente rilevanti note (tachicardia ventricolare prolungata, flutter o fibrillazione ventricolare) nei 3 m precedenti alla firma del consenso, in base all’anamnesi clinica o ai risultati dei test del defibrillatore cardiaco impiantabile o ICD (laddove applicabile)
11. Blocco atrioventricolare (AV) permanente o intermittente clinicamente rilevante = grado II in pazienti senza pacemaker permanente o ICD/CRTD
12. Valvulopatia grave con riparazione/sostituzione della valvola indicata o pianificata
13. Inserimento nelle liste di attesa per un trapianto di cuore e/o impianto anticipato di un disp di assistenza ventricolare
14. Patologia polmonare grave con una qualsiasi delle seguenti condizioni:
o necessità continua di ossigeno (a domicilio) o
o anamnesi di broncopneumopatia cronica ostruttiva = GOLD III o
o utilizzo di corticosteroidi sistemici
15. Asma bronchiale con alcuni dei seguenti sintomi:
o Sintomi non ben controllati negli ultimi 6 m o
o Intubazione in qualsiasi momento precedente o in unità di terapia intensiva per l’asma
16. Anemia con emoglobina <10 g/dL nei 3 m precedenti alla randomiz. Laddove siano disponibili più valori, dovrebbero essere utilizzati i risultati più recenti.
17. Indice di massa corporea (BMI) >40 kg/m2 alla randomiz o precedenti di misurazione della LVEF di scarsa qualità mediante ecocardiografia
18. Velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 calcolata applicando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) nei 3 m precedenti alla randomiz. Laddove siano disponibili più valori, dovrebbero essere utilizzati i risultati più recenti.
19. Insuf epatica classificata come Child Pugh B o C o una qualsiasi delle seguenti condizioni:
o cirrosi biliare primitiva (PBC)
o colangite sclerosante primitiva
o sindrome di overlap epatite autoimmune-PBC
20. Utilizzo concomitante di una qualsiasi delle seguenti terapie che non possono essere interrotte:
o Moderati o potenti inibitori del CYP3A4 (attenzione: il pompelmo è un forte inibitore del CYP3A4)
o induttori del CYP3A4
o Forti inibitori del CYP2C8 (attenzione: il clopidrogel è un forte inibitore del CYP2C8)
o teofillina
o farmaci che hanno una significativa clearance pre-sistemica mediata da UGT1A1 nell’intestino
L’assunzione di tali sostanze deve essere interrotta almeno 7 giorni prima della randomiz.
21. Donne in età fertile (sono considerate donne in età fertile tutte le donne non sterilizzate chirurgicamente oppure non in età post-menopausale, definita come amenorrea per > 12 m)
22. Qualsiasi condizione o terapia che renderebbe il paziente non idoneo allo studio oppure aspettativa di vita inferiore a 12 m (es in presenza di una neoplasia maligna attiva)
23. Attuale e conosciuto consumo massiccio di alcol o utilizzo di sostanze illecite che, secondo lo sperimentatore, potrebbero interferire con la sicurezza e/o l'aderenza del paziente al trattamento
24. Partecipazione precedente o concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali o dispositivi sperimentali
25. Precedente assegnazione al gruppo di trattamento nell’ambito del presente studio
26. Stretta relazione con la sede della sperim, es parente stretto dello sperimentatore, dipendente (es assunto o studente presso la sede della sperim)
27. Allergie, intolleranze o ipersensibilità note al trattamento dello studio ,adesivi, idrogel |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Absolute change from baseline in left ventricular ejection fraction (LVEF; %) after 20 weeks of treatment measured by echocardiography
• Absolute change from baseline in log-transformed NT-proBNP (pg/mL) after 20 weeks, i.e., log-transformed NT-proBNP at week 20 minus log-transformed NT-proBNP at baseline.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the study, no formal interim analysis is planned |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿Key echocardiographic parameters, measured values and absolute change from baseline at 20 weeks:
o Left ventricular end-systolic volume (LVESV; mL)
o Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV; mL)
¿ High sensitivity troponin T (hs-TNT; ng/L), measured values (log transformed) and absolute¿/¿relative change from baseline at 20 weeks as a biomarker of myocardial injury
¿ CV mortality, HF hospitalization and urgent visits for HF as clinical outcome
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the study, no formal interim analysis is planned |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study as a whole will be reached as soon as the last visit of the last patient has occurred in all centers in all participating countries (EU and non-EU). |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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