Clinical Trial Results:
A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Multicenter, Proof of Concept and Dose-Finding Phase II Clinical Trial to Investigate the Safety, Tolerability and Efficacy of ADRECIZUMAB in Patients with Septic Shock and Elevated Adrenomedullin
Summary
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EudraCT number |
2016-003883-38 |
Trial protocol |
DE BE NL |
Global end of trial date |
20 Dec 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jan 2021
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First version publication date |
03 Jan 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ADR-02
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03085758 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Adrenomed AG
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Sponsor organisation address |
Neuendorfstr. 15a, Hennigsdorf, Germany, 16761
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Public contact |
Clinical Development, Adrenomed AG, +49 33022056532, jzimmermann@adrenomed.com
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Scientific contact |
Clinical Development, Adrenomed AG, +49 33022056532, jzimmermann@adrenomed.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Sep 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Dec 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Dec 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the safety and tolerability of ADRECIZUMAB in patients with early septic shock and elevated bio-ADM (concentration of > 70 pg/ml) in treatment arm A (2 mg/kg) and in treatment arm B (4 mg/kg) over the 90 days study period.
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Protection of trial subjects |
The study is approved by regulatory competent authorities and ethics committees in all participating countries. A Data and Safety Monitoring Board (DSMB) was established to review safety data from the trial. The DSMB received cases with a fatal outcome, reviewed cumulative mortality as well as serious adverse events (SAEs) and severe adverse events (AEs) data monthly.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Sep 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 90
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 124
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 50
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Worldwide total number of subjects |
301
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EEA total number of subjects |
301
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
98
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From 65 to 84 years |
173
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85 years and over |
30
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Recruitment
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Recruitment details |
First patient enrolled: 08-Dec-2017 Last patient completed: 20-Dec-2019 Total study duration: 25 months | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 459 patients were enrolled for study participation. Of those, 301 patients were randomly assigned to receive Adrecizumab 2 mg/kg (72 patients), Adrecizumab 4 mg/kg (77 patients), and placebo (149 patients). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Treatment Arm A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 2 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 2 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Adrecizumab
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Investigational medicinal product code |
HAM-8101
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Other name |
HAM-8101, enibarcimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Single i.v. dose of 2 mg/kg
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Arm title
|
Treatment Arm B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 4 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 4 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
HAM-8101
|
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Investigational medicinal product code |
Adrecizumab
|
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Other name |
HAM-8101, enibarcimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Single i.v. dose of 4 mg/kg
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Arm title
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Control Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of Placebo of Adrecizumab Placebo: Single i.v. dose of placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Single i.v. dose of placebo
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Treatment Arm A
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 2 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 2 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Arm B
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 4 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 4 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Group
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of Placebo of Adrecizumab Placebo: Single i.v. dose of placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment Arm A
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 2 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 2 mg/kg | ||
Reporting group title |
Treatment Arm B
|
||
Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 4 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 4 mg/kg | ||
Reporting group title |
Control Group
|
||
Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of Placebo of Adrecizumab Placebo: Single i.v. dose of placebo | ||
Subject analysis set title |
Adrecizumab Overall
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Treatment Arm A and Treatment Arm B combined
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End point title |
Endpoints for Primary Objective (Safety and Tolerability of Adrecizumab: Mortality) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The endpoints for the primary objective are to determine over the 90 days study period:
Mortality related to ADRECIZUMAB
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
90 days
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Statistical analysis title |
Kaplan-Meier plot for the 90-day follow-up | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
All-cause mortality for 90-day follow-up was evaluated using Kaplan-Meier plots comparing Adrecizumab (doses combined) vs. Placebo, and Adrecizumab 2 mg/kg vs. Adrecizumab 4 mg/kg vs. Placebo (each with log-rank test without adjustment).
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Comparison groups |
Control Group v Adrecizumab Overall
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Number of subjects included in analysis |
301
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7659 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Endpoints for Primary Objective (Safety and Tolerability of Adrecizumab: Interruption of Infusion) [1] | |||||||||||||||
End point description |
The endpoints for the primary objective are to determine over the 90 days study period:
Interruption of infusion due to intolerability of Adrecizumab
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
90 days
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: For only 1 patient, the infusion was interrupted and stopped prematurely. This patient belonged to the Adrecizumab 4 mg/kg group. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Endpoints for Primary Objective (Safety and Tolerability of Adrecizumab: Severity and Frequency of TEAEs) [2] | |||||||||||||||
End point description |
The endpoints for the primary objective are to determine over the 90 days study period:
Changes in severity and frequency of treatment-emergent adverse events
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
90 days
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: In the Adrecizumab 2 mg/kg group, TEAEs were mild in 39 patients (54.2%), moderate in 54 patients (75.0%), and severe in 51 patients (70.8%; Table 14.2.1.3-1). In the Adrecizumab 4 mg/kg group, TEAEs were mild in 46 patients (59.7%), moderate in 60 patients (77.9%), and severe in 54 patients (70.1%). In the Placebo group, TEAEs were mild in 82 patients (53.9%), moderate in 109 patients (71.7%), and severe in 108 patients (71.1%). |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Efficacy to be Determined by Sepsis Support Index (SSI) | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
14 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Sepsis Support Index (SSI) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Sepsis Support Index (SSI) at 28 day follow-up Minimum value possible is 0, maximum value is 14. A higher score means a worse outcome.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Penalized Sepsis Support Index (pSSI) at 14 Day Follow-up | ||||||||||||||||||||
End point description |
Penalized Sepsis Support Index (pSSI) at day 14, defined similar to the SSI with the exception that patients that die get penalized by assigning the maximum value, i.e. the pSSI is set to 14 or 28, respectively. Minimum value possible is 0, maximum value is 14. A higher score means a worse outcome.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 14
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Persistent Organ Dysfunction or Death at 14 and 28 Day Follow-up | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Persistent organ dysfunction or death at 14 and 28 day follow-up
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 14 and day 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mortality Rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
Day 28 mortality rate
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
SSI and pSSI Excluding the Renal Component | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Sepsis Support Index (SSI) and penalized Sepsis Support Index (pSSI) excluding the renal component. pSSI defined similar to the SSI with the exception that patients that die get penalized by assigning the maximum value, i.e. the pSSI is set to 14. Minimum value possible is 0, maximum value is 14. A higher score means a worse outcome.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 14 and day 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
SSI Weighted for Mortality | ||||||||||||||||||||
End point description |
Sepsis Support Index (SSI) Weighted for Mortality. Minimum value possible is 0, maximum value is 14. A higher score means a worse outcome.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 14
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score : Composite Measure: SOFA Score and Its Changes Over Time | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score: SOFA score change at Day 3 - baseline, delta = difference between maximum and minimum score during ICU stay, mean/maximum/total daily score during ICU stay, SOFA-3 (score limited to cardiovascular, respiratory and renal function).
SOFA score: Minimum possible score is 0, maximum is 24. A higher score meas a worse outcome. SOFA-3 score: Minimum possible score is 0, maximum is 12. A higher score meas a worse outcome.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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Notes [3] - Number of subjects analysed: a: 56; b, c, d, e, g, h, i, j:66; f:64 [4] - Number of subjects analysed: a: 56; b, c, d, e, g, h, i: 70; f: 68; j: 63 [5] - Number of subjects analysed: a: 116; b, c, d, e, g, h, i, j:137; f: 152; j, 139 [6] - Number of subjects analysed: a: 112; b, c, d, e, g, h, i: 136 ; f: 132; j: 139 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Improvement in Renal Function | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Improvement in renal function as change in penKid and creatinine (day 3 - day 1, day 7- day 1)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1, day 3 and day 7
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Notes [7] - PenKid change baseline to day 7: 143 subjects |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Stay at ICU/ Hospital | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of stay at ICU / hospital
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
90 days
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Notes [8] - Subjects analyzed duration of hospital stay: 44 Subjects analysed duration of ICU stay: 49 [9] - Subjects analyzed duration of hospital stay: 42 Subjects analysed duration of ICU stay: 47 [10] - Subjects analyzed duration of hospital stay: 95 Subjects analysed duration of ICU stay: 99 [11] - Subjects analyzed duration of hospital stay: 86 Subjects analysed duration of ICU stay: 149 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Mean Arterial Pressure During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of Mean Arterial Pressure (MAP)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Creatinine During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of creatinine
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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Notes [12] - 8 subjects analysed at day 28 [13] - 12 subjects analysed at day 28 [14] - 14 subjects analysed at day 28 [15] - 20 subjects analysed at day 28 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Partial Pressure of Oxygen in Arterial Blood(PaO2) / Fraction of Inspired Oxygen (FiO2) During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of Partial Pressure of Oxygen in Arterial Blood (PaO2) / Fraction of inspired
oxygen (FiO2)
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Blood Lactate During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of blood lactate
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Fluid Balance During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of fluid balance - Last Observed Value Fluid balance low = </=1000 mL, high = >1000 mL
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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Notes [16] - Low, 58 subjects: High, 14 subjects [17] - Low, 65 subjects; High, 12 subjects [18] - Low, 123 subjects; High, 28 subjects [19] - Low, 123 subjects High, 26 subjects |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Mid-Regional Pro-Adrenomedullin (MR-proADM) During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of MR-proADM
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Inflammatory Marker Procalcitonine (PCT) During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of inflammatory marker Procalcitonine (PCT)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Inflammatory Marker Interleukin-6 (IL-6) During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of inflammatory marker Interleukin-6 (IL-6)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
20 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes of Functional Parameter Dipeptidyl Peptidase 3 (DPP3) During Stay at ICU | ||||||||||||||||||||
End point description |
Changes of dipeptidyl peptidase 3 (DPP3)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vasopressor Use (Adrenergic and Dopaminergic Agents, Highest Dose) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Vasopressor use (adrenergic and dopaminergic agents, highest dose)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vasopressor Use (Adrenergic and Dopaminergic Agents, Lowest Dose) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Vasopressor use (adrenergic and dopaminergic agents, lowest dose)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vasopressor Use (Adrenergic and Dopaminergic Agents, Duration) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Vasopressor use (adrenergic and Dopaminergic Agents, Lowest Dose)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Patient Reported Outcomes : Quality of Life by Euro-QoL-5 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient reported outcomes : Quality of Life by Euro-QoL-5 (day 28 and day 90).
Change 1 = Visual analog scale (VAS) at discharge - VAS at day 90.
Change 2 = VAS at day 28 - VAS at day 90
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 28 and day 90
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Notes [20] - Change 1, 27 subjects analysed Change 2, 30 subjects analysed [21] - Change 1, 30 subjects analysed Change 2, 33 subjects analysed [22] - Change 1, 71 subjects analysed Change 2, 65 subjects analysed [23] - Change 1, 57 subjects analysed Change 2, 63 subjects analysed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Vital Signs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vital signs: heart rate (beat per minute), blood pressure - mean arterial pressure (MAP)
mmHg Change from baseline to Day 7.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
7 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Penalized Sepsis Support Index (pSSI) at 28 Day Follow-up | ||||||||||||||||||||
End point description |
Penalized Sepsis Support Index (pSSI) at 28 day follow-up, defined similar to the SSI with the exception that patients that die get penalized by assigning the maximum value, i.e. the pSSI is set to 14 or 28, respectively. Minimum value possible is 0, maximum value is 14. A higher score means a worse outcome.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In Sub-study Key Pharmacokinetic Parameters Peak Plasma Concentrations (Cmax) Are to be Determined in 80 Patients [24] | ||||||||||||
End point description |
Peak plasma concentrations (Cmax). Samples taken prior IMP administration, at 30
min, 24 hrs, 48 hrs , 96 hrs, 144 hrs, 648 hrs after Infusion.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
28 days
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Notes [24] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The pharmacokinetic parameter is measured in the treatment groups only |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In Sub-study Key Pharmacokinetic Parameters Time to Cmax (Tmax) Are to be Determined in 80 Patients [25] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Time to Cmax (tmax) in hours (h)
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
28 days
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Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The pharmacokinetic parameter is measured in the treatment groups only |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In Sub-study Key Pharmacokinetic Parameter AUC is to be Determined in 80 Patients [26] | ||||||||||||
End point description |
Systemic exposure : Area under the plasma concentration versus time curve (AUC). Samples taken prior IMP administration, at 30 min, 24 hrs, 48 hrs , 96 hrs, 144 hrs, 648 hrs after Infusion.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
28 days
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Notes [26] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The pharmacokinetic parameter is measured in the treatment groups only |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In Sub-study Key Pharmacokinetic Parameter Systemic Clearance is to be Determined in 80 Patients [27] | ||||||||||||
End point description |
systemic clearance (CL)prior IMP administration, at 30 min, 24 hrs, 48 hrs , 96 hrs, 144
hrs, 648 hrs after Infusion.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
28 days
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Notes [27] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The pharmacokinetic parameter is measured in the treatment groups only |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In Sub-study Key Pharmacokinetic Parameter Elimination Half-life is to be Determined in 80 Patients [28] | ||||||||||||
End point description |
Elimination half-life (t½) prior IMP administration, at 30 min, 24 hrs, 48 hrs , 96 hrs, 144
hrs, 648 hrs after Infusion.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
28 days
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Notes [28] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The pharmacokinetic parameter is measured in the treatment groups only |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In Sub-study Key Pharmacokinetic Parameter Volume of Distribution is to be Determined in 80 Patients [29] | ||||||||||||
End point description |
Volume of distribution (V) prior IMP administration, at 30 min, 24 hrs, 48 hrs , 96 hrs,
144 hrs, 648 hrs after Infusion.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
28 days
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Notes [29] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The pharmacokinetic parameter is measured in the treatment groups only |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events whether serious or non-serious and judged related or unrelated to the study drug occurring during the study period (Day 1 (inclusion) until 90 days after study drug administration) were collected. The study period was 2 years.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Treatment Arm A
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 2 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 2 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Arm B
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of 4 mg/kg Adrecizumab Adrecizumab: Single i.v. dose of 4 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Group
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Reporting group description |
Intravenous infusion over approximately 1 hour of single i.v. dose of Placebo of Adrecizumab Placebo: Single i.v. dose of placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Jul 2017 |
Changes in conduct or managment of the trial:
• Extension of enrolment period due to slow recruitment from 18 months to 24 months
• Revised Exclusion Criteria as days until death are difficult to assess; moribund is sufficient
• Revised Exclusion Criteria: Typical sepsis patients may be also immunosuppressed
• Deleted Exclusion Criteria: Typical sepsis patients may be also immunosuppressed /treated with immunosuppressants
• Trial design updated to reflect the revised schedule of blood sampling
• Clarification of evaluation of SOFA score
• Clarification of timepoint for primary efficacy endpoint.
• Revision of placebo ingredients
• Clarification of safety endpoints
• Clarification of endpoint regarding mechanical ventilation
• Study endpoint APACHE II score removed as APACHE II score is only assessed at baseline
• Study flow chart updated based on PAMv4.1
• Clarification of biomarker sampling
• Revised schedule for determination of PaO2/FiO2 according to clinical routine.
• Inclusion criteria updated to include the following
o 6. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test before randomization.
o 7.Highly effective method of contraception must be maintained for 6 months after study start by women of childbearing potential and sexually active men.
o 8. No care limitation
• New section added to follow up screen failure patients
• Added option for consent process of unconscious patients
• Telephone Euro-QoL-5 Quality of Life Short Form added to the Section Discontinuation of Individual Patients
• Clarified treatment of ongoing AEs and SAEs
• New section added regarding retrospective ICF
• Clarified the use of the Glasgow Coma Score
• Clarification regarding timepoints for blood sampling for PK
• Revised statistical plans outlined in the protocol
• Further clarifications regarding role and responsibilities of DSMB and DSMB proce |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |