| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA HNSCC) |
| Tumore testa-collo a cellule squamose localmente avanzato (LA HNSCC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced head and neck squamous cell carcinoma |
| Tumore testa-collo a cellule squamose localmente avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067821 |
| E.1.2 | Term | Head and neck cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare Event-free survival (EFS) per RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) 1.1 by blinded independent central review (BICR) in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da eventi (Event-free survival, EFS) in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 mediante una revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) in soggetti trattati con pembrolizumab in combinazione con CRT e soggetti trattati con placebo in combinazione con CRT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare Overall Survival (OS) in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT.
-To evaluate and compare the safety and tolerability profile of pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT.
- To compare mean change from baseline in Global health status/quality of life (QoL) using the EORTC QLQ-C30, and swallowing, speech and pain symptoms using the EORTC QLQ-H&N35 in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT.
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- Confrontare la OS in soggetti trattati con pembrolizumab in combinazione con CRT e soggetti trattati con placebo in combinazione con CRT.
- Valutare e confrontare il profilo di sicurezza e tollerabilit¿ di pembrolizumab in combinazione con CRT e soggetti trattati con placebo in combinazione con CRT.
- Confrontare la variazione media dal basale dello stato globale di salute/qualit¿ di vita (QdV) utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30, e i disturbi di deglutizione, di parola e di dolore utilizzando il questionario EORTC QLQ-H&N35 in soggetti trattati con pembrolizumab in combinazione con CRT e in soggetti trattati con placebo in combinazione con CRT. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA and RNA (blood and tissues) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is
to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurr¿ una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA ed RNA (estratti dal sangue e tessuti) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell¿ambito dello studio principale), e verr¿ condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura ¿ quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo ¿ quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci pi¿ sicuri e pi¿ efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a pathologically proven new diagnosis of squamous cell carcinoma of:
a. Oropharyngeal p16 positive
i. T4 (N0-N3), M0 ; or
ii. N3 (T1-T4), M0
OR
b. Oropharyngeal p16 negative
i. any T3-4 (N0-N3), M0 ; or
ii. any N2a-3 (T1-T4), M0
OR
c. Larynx/hypopharynx/oral cavity (independent of p16)
i. any T3-4 (N0-N3), M0 ; or
ii. any N2a-3 (T1-T4), M0
2. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
3. Have results from (local) testing of HPV status for oropharyngeal cancer defined as p16 IHC testing using CINtec® p16 Histology assay and a 70% cutoff point. If HPV status was previously tested using this method, no additional testing is required.
4. Have provided tissue for PD-L1 biomarker analysis from a core or excisional biopsy (fine needle aspirate [FNA] is not adequate).
5. Be >=18 years of age on day of signing informed consent.
6. Have evaluable tumor burden (measurable and/or non-measurable tumor lesions) assessed by CT scan or MRI, based on RECIST version 1.1.
7. Be eligible for definitive CRT and not considered for primary surgery based on investigator decision.
8. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 performed within 10 days of treatment initiation.
9. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of trial treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
10. Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, for the course of the study through 180 days after the last dose of study medication.
11. Male subjects of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in the protocol, starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy.
12. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol. All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation and assessed prior to randomizing the subject. |
1. Avere nuova diagnosi di carcinoma a cell squamose comprovato patologicamente:
a. p16 orofaringeo positivo
i. T4 (N0-N3), M0; o
ii. N3 (T1-T4), M0
O
b. p16 orofaringeo negativo
i. eventuale T3-4 (N0-N3), M0; o
ii. eventuale N2a-3 (T1-T4), M0
O
c. Laringe/ipofaringe/cavità orale (indip da p16)
i. event T3-4 (N0-N3), M0; o
ii. event N2a-3 (T1-T4), M0
2. Disposto e in grado di fornire un CI scritto alla sperim. Il sogg può decidere di fornire il consenso per la ricerca biomedica futura. Il sogg può partecipare alla sperim principale senza prendere parte a FBR.
3. Avere risultati dal test (locali) dello stato HPV per il tum orofaringeo definito come test IHC per p16 CINtec® utilizzando il saggio di istologia p16 e un punto di cut-off del 70%. Se lo stato HPV è stato testato in preced utilizzando qst metodo, non serve test aggiuntivo.
4. Avere fornito un tessuto per l’analisi del biomarcatore di PD-L1 da una biopsia core o escissionale (l’agoaspirato fine non è adeguato). Se è stata eseguita una biopsia escissionale o incisionale, il soggetto rimane elegibile per lo studio a condizione che il residuo di malattia incontri i criteri di stadiazione richiesti per il trial (ad esempio, biopsia escissionale di un linfonodo con T4 primario residuo). Non è consentita la precedente rimozione chirurgica, inclusa la tonsillectomia, per il tumore testa-collo in studio.
5. Avere >=18 anni di età alla data della firma del CI.
6. Avere una massa tumorale valutabile (lesioni tum misurabili e/o non misurabili) valutata mediante TC o RMI, sulla base della versione RECIST 1.1.
7. Essere eleggibile per la CRT definitiva e non considerato per la chirurgia primaria sulla base della decisione dello sperim.
8. Avere uno stato di validità di 0 o 1 sulla Scala di validità del Gruppo orientale di oncologia cooperativa (ECOG), come valutato entro 10 gg dall’avvio del trattam.
9. I sogg di sesso fem potenz fertili devono avere un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 72 ore dall’assunz della prima dose del farmaco in studio. In caso di test sulle urine positivo o non confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.
10. I sogg di sesso fem potenz fertili devono acconsentire a utilizzare un metodo contrac adeguato. – Contraccez, per l’intera durata dello stu, fino a 180 gg dopo l’ultima dose del farmaco dello studio.
11. I sogg di sesso masc in età fertile (Sezione 5.9.2) devono acconsentire a utilizzare un metodo contrac adeguato- Contraccez, a partire dalla prima dose della terapia dello stu fino a 180 gg dopo l’ultima dose della stessa.
12. Dimostrare una funzione d’organo adeguata come definito nel prot. Tutti gli esami di lab di screening dovranno essere eseguiti entro 10 gg dall’avvio del tratt. e valutati prima della randomizzazione del soggetto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has current participation or treatment with an investigational agent or use of an investigational device within 4 weeks of the first dose of trial treatment.
2. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX-40, CD137 or other immune checkpoint inhibitors) or has previously participated in Merck MK-3475 clinical trials.
3. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
4. Has cancer outside of the oropharynx, larynx, and hypopharynx or oral cavity, such as nasopharyngeal, sinus, other para-nasal, or other unknown primary HNC.
5. Has had prior systemic therapy, targeted therapy, radiotherapy treatment or radical surgery for the head and neck cancer under study.
6. Has Grade >=2 audiometric hearing loss (25 decibels in 2 consecutive wave ranges).
7. Has Grade >=2 neuropathy.
8. Has Grade 3-4 bleeding due to the underlying malignancy.
9. If subject has received major surgery, the subject have not recovered adequately form the toxicity and/or complications form the intervention prior to starting trial treatment.
10. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
11. Has known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-1/2 antibodies).
12. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. Corticosteroid use as pre-medication for allergic reactions (e.g. IV contrast), or as a prophylactic management of adverse events related to the chemotherapies specified in the protocol is allowed. A short course of steroids may be used as concomitant medication for either treatment an advers event or medical condition with Sponsor approval.
13. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
14. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
15. Has history of a diagnosed and/or treated hematologic or primary solid tumor malignancy, unless in remission for at least 5 years prior to randomization. A T1-2 prostatic cancer Gleason score =6, superficial bladder cancer, non melanomatous skin cancer or carcinoma in situ of the cervix is eligible. Other exceptions may be considered with Sponsor consultation.
16. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
17. Has had previous allogeneic tissue/solid organ transplant.
18. Has active infection requiring systemic therapy.
19. Has a history of severe hypersensitivity reaction (e.g., generalized rash/erythema, hypotension, bronchospasm, angioedema or anaphylaxis) to pembrolizumab, cisplatin or radiotherapy or their analogs.
For criteria #20, #21, #22 and #23 refer to protocol. |
1. Sta partecip o è in trattam con un agente sperim o usa un dispositivo sperim nelle 4 sett preced la prima dose del trattam dello stu.
2. Ha ricevuto una terapia preced e con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con un ag diretto vs altro recettore co-inibitorio delle cell T (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137 o altri inibitori di checkpoint immunologico) o ha partecip a sperim cliniche Merck MK-3475.
3. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattam dello stu.
4. Ha un tum localizz al di fuori dell’orofaringe, della laringe e dell’ipofaringe o della cavità orale, come carcinoma nasofaringeo, del seno, o altrimenti paranasale o primario non noto.
5. È stato sottop in preced a terapia sistem, terapia mirata, tratt con radioterap o intervento chirur radicale per il tum della testa e del collo in stu.
6. Ha perdita dell’udito audiometrico di grado >=2 (25 decibel in 2 range di onde consecutive).
7. Ha neuropatia di grado >=2.
8. Ha sanguinam dovuto al tum maligno sottost di grado 3-4.
9. Se il sogg ha subito un interv chirur maggiore, non si è ripreso adeg dalla tox e/o dalle complicanze dell’interv prima di iniziare il tratt dello stu.
10. Ha un’infez attiva nota da epatite B, ad es. reattiva per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), o da epatite C, ad es. con acido ribonucleico del virus dell’epatite C ( HCV RNA) rilevabile (qualit).
11. Ha un’anamnesi nota di virus dell’immunod umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
12. Ha una diagnosi di immunodef o sta assum una terap con steroidi sist o altra forma immunosopp nei 7 giorni preced la prima dose del tratt sperimentale.
L’uso di corticosteroidi, come premed per reaz allergiche (ad es contrasto e.v.), o come gestione di profilassi di eventi avv correlati alle chemioterapie specifnel protoc, è consentito. Un breve ciclo di steroidi può essere somministrato come terapia concomitante per il trattamento di un evento avverso o di una condizione medica previa approvazione dello Sponsor.
13. Ha un’anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l’uso di steroidi o ha una polmonite corrente.
14. Ha una pato autoimmune in fase attiva che richiede un tratt per via sistem negli ultimi 2 anni (vale a dire, con impiego di agenti modificanti il decorso della pato, corticosteroidi o farmaci immunosoppr). La terapia di sost (ad es, con tiroxina, insulina o corticos fisio x insuffsurren o ipofis ecc.) non è consid una forma di tratt sist.
15. Ha anamnesi di neoplasia maligna ematologica o tum maligno primitivo solido, diagnost e/o trattato, salvo in caso di remiss da almeno 5 anni prima della randomizz. È idoneo il carcinoma prostatico T1-2 con punteggio di Gleason =6, il carcinoma vescicale superficiale, il carcinoma cutaneo non melanomatoso o il carcinoma cervicale in situ. Altre ecc possono essere considerate consult lo Sponsor.
16. Ha metastasi attive al sistema nervoso centrale (SNC) note e/o meningite carcinomatosa.
17. Ha subito un trapianto di organo solido/tessuto allogenico.
18. Ha un’infezione attiva che richiede una terapia sistem.
19. Ha un’anamnesi di reazione di ipersensibilità grave (ad esempio, eruzione cutanea/eritema generalizzati, ipotensione, broncospasmo, angioedema o anafilassi) a pembro, cisplatino o radioterapia o loro analoghi.
Per i criteri 20, 21, 22 e 23 fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event-free survival (EFS) per RECIST 1.1 by blinded independent central review (BICR) in subjects treated with pembrolizumab in combination with CRT and subjects treated with placebo in combination with CRT. |
| Sopravvivenza libera da eventi (EFS), secondo i Criteri di RECIST 1.1 tramite valutazione centrale indipendente (BICR) in soggetti trattati con pembrolizumab in combinazione alla CRT e in soggetti trattati con placebo in combinazione alla CRT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• the interim efficacy analyses will be performed when 75% of the final required EFS events (or approximately 214 events) have accrued, which is expected approximately 33 months after study start
• The final analysis will be performed when 286 EFS events have accrued, which is estimated to be 48 months after study start.
• The interim safety analysis will be performed when the first 30 subjects have completed CRT. The eDMC will also review safety data periodically in the study. |
• l’analisi ad interim sull’efficacia sarà eseguita quando si sono verificati circa il 75% degli eventi di EFS (o circa 214 eventi); si prevede che trascorreranno 33 mesi dall’inizio dello studio.
• l’analisi finale sarà eseguita quando si sono verificati 286 eventi di EFS, che si stima che avverrà 48 mesi dopo l’inizio dello studio.
• l’analisi ad interim sulla sicurezza sarà eseguita dopo che i primi 30 soggetti avranno completato la CRT. Anche il eDMC revisionerà periodicamente i dati sulla sicurezza nello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The OS in all subjects will be evaluated at the interim or final analysis if the statistical criterion for success is met for the primary EFS hypothesis in all subjects. |
| La OS in tutti i soggetti sar¿ valutata in occasione della analisi ad interim o finale se il criterio statistico per il successo ¿ soddisfatto per l'ipotesi primaria di EFS in tutti i soggetti. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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