| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Influenza A infection in hospitalized patients who need supplemental oxygen |
| Infección por el virus de la gripe A en pacientes hospitalizados que requieren soporte con oxígeno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Flu infection in hospitalized patients who need mechanical breathing assistance |
| Infección por gripe en pacientes hospitalizados que requieren soporte con oxígeno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022002 |
| E.1.2 | Term | Influenza A virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary efficacy objective is to evaluate the effect of 2 dose levels of VIS410 + oseltamivir on the time to normalization of respiratory function compared to oseltamivir alone.
The primary safety objective is to evaluate safety and tolerability of 2 dose levels of a single intravenous (IV) dose of VIS410 when administered in combination with oseltamivir in hospitalized subjects with influenza A infection. |
El objetivo principal de eficacia es evaluar el efecto de 2 niveles de dosis de VIS410 + oseltamivir en el tiempo transcurrido hasta la normalización de la función respiratoria en comparación con oseltamivir en monoterapia.
El objetivo principal de seguridad es evaluar la seguridad y tolerabilidad de 2 concentraciones de VIS410, administradas como dosis intravenosas (i.v.) únicas cuando se administran en combinación con oseltamivir en pacientes hospitalizados con infección por el virus de la gripe A. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the effect of VIS410 + oseltamivir vs oseltamivir alone on the following endpoints:
Viral titer in upper respiratory samples
Time to clinical response
Time to cessation of ventilator support
Time to resumption of normal activities
All-cause and attributable 14- and 28-day mortality
Healthcare resource utilization
Time to alleviation of clinical symptoms of influenza in subset of subjects able to complete the FluPRO Questionnaire at baseline and post-dose
Proportion of subjects with new documented bacterial pneumonia/superinfection
Proportion of subjects with influenza-related complications
• Pharmacokinetics of VIS410 in serum
• Immunogenicity of VIS410
• Emergence of resistance to VIS410 and oseltamivir |
Evaluar el efecto de 2 niveles de dosis de VIS410 + oseltamivir frente a oseltamivir en monoterapia en los siguientes parámetros:
- Carga viral en muestras de vías respiratorias superiores
- Tiempo transcurrido hasta respuesta clínica
- Tiempo transcurrido hasta cese del soporte ventilatorio
- Tiempo transcurrido hasta reinicio de actividades normales
- Mortalidad por todas las causas y mortalidad atribuible, a los 14 y 28 días
- Utilización de recursos sanitarios
- Tiempo transcurrido hasta el alivio de los signos y síntomas de la gripe en el subgrupo de pacientes capaces de cumplimentar el cuestionario FluPRO en evaluación basal y evaluaciones posteriores a la administración de dosis
- Proporción de pacientes con una nueva neumonía o sobreinfección bacteriana confirmada
- Proporción de pacientes con complicaciones asociadas a la gripe
- Farmacocinética del VIS410 en suero
- Capacidad inmunógena del VIS410
- Aparición de resistencia al VIS410 y al oseltamivir |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects meeting all of the following criteria are eligible to participate in this study:
1. Male and female subjects aged ≥ 18 years. For a country where the legal age of consent is >18 years old, the country requirements should be followed.
2. Test positive for influenza A by rapid antigen test or with another commercially available test on an adequate nasopharyngeal specimen in accordance with the manufacturer's instructions, or an acceptable local test including, PCR, FIA, or ELISA
3. Onset of influenza symptoms no more than 5 days before VIS410/placebo infusion; symptoms may include cough, dyspnea, sore throat, fever, myalgias, headache, nasal symptoms (rhinorrhea, congestion), fatigue, diarrhea, anorexia, nausea, and vomiting.
4. Need for supplemental oxygen of at least 40% (4 L/min) and/or hypoxemia defined as SpO2 of less than 90%
5. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 2 days prior to VIS410/placebo infusion.
6. Women should fulfill one of the following criteria:
a. Post-menopausal; either amenorrhea ≥ 12 months or follicle stimulating hormone > 40 mIU/mL as documented in their medical history
b. Surgically sterile; hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation
c. Women of childbearing potential participating in heterosexual relations must be willing to use adequate contraception from screening until 60 days post VIS410/placebo infusion (see Section 6.2).
7. Non-vasectomized (or vasectomized less than 6 months prior to dosing) male subjects who have a female partner of childbearing potential must use an effective birth control method (see Section 6.2) when having heterosexual intercourse, from screening until 60 days post VIS410/placebo infusion.
8. Subject is able and willing to comply with study procedures, as per protocol.
9. Subject, or a legally authorized representative (LAR), is able to understand the purpose and risks of the study and willing to give voluntary written informed consent. |
Los pacientes que cumplan todos los criterios que se presentan a continuación son aptos para participar en este estudio:
1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad. En los países donde la edad legal para otorgar el consentimiento es de > 18 años, deberán cumplirse los requisitos del país.
2. Resultado positivo para la infección por el virus de la gripe A, obtenido mediante una prueba de detección rápida de antígenos u otra prueba comercializada, en una muestra nasofaríngea adecuada, de conformidad con las instrucciones del fabricante, o una prueba realizada a nivel local que sea aceptable, como RCP, FIA o ELISA
3. Los síntomas de gripe no deben haber aparecido más de 5 días antes de la infusión de VIS410/placebo; los síntomas pueden comprender: tos, disnea, dolor de garganta, fiebre, mialgias, cefalea, síntomas nasales (rinorrea, congestión nasal), cansancio, diarrea, anorexia, náuseas y vómitos.
4. Necesidad de oxígeno suplementario de como mínimo un 40% (4 l/min) e/o hipoxemia, definida como una SpO2 inferior al 90%
5. Las mujeres con capacidad de quedarse embarazadas deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo efectuada en los 2 días previos a la infusión de VIS410/placebo.
6. Las mujeres deberán cumplir uno de los siguientes criterios:
a. Estar en periodo postmenopáusico; ya sea amenorrea ≥ 12 meses o un valor de hormona foliculoestimulante > 40 mUI/ml, de acuerdo con lo registrado en su historia clínica
b. Haberse sometido a esterilización quirúrgica; histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas
c. Las mujeres con capacidad de quedarse embarazadas que mantengan relaciones sexuales heterosexuales deberán estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde la selección hasta 60 días después de la infusión de VIS410/placebo (véase la sección 6.2).
7. Los pacientes que no se hayan sometidos a una vasectomía (o que se hayan sometido a una vasectomía menos de 6 meses antes de la administración de la dosis) y que tengan una pareja femenina con capacidad de quedarse embarazada deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz (véase la sección 6.2) cuando tengan relaciones sexuales heterosexuales, desde la selección hasta 60 días después de la infusión de VIS410/placebo.
8. El paciente es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio, según el protocolo, y está dispuesto a hacerlo.
9. El paciente, o su representante legalmente autorizado (RLA), es capaz de entender el propósito y los riesgos del estudio y está dispuesto a otorgar voluntariamente su consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria are excluded from participation in this study:
1. Known or suspected intolerance or hypersensitivity to VIS410, oseltamivir, pretreatment medications (diphenhydramine, or to both ibuprofen and acetylsalicylic acid [ASA]), or closely related compounds (eg, other monoclonal antibodies)
2. History of receiving monoclonal antibody products (including VIS410) within 3 months prior to VIS410/placebo dosing or planned administration during the study period
3. Subjects who have taken more than 6 doses of an approved antiviral therapy for influenza within the prior 96 hours (eg, oral oseltamivir, inhaled zanamivir, IV peramivir, or oral ribavirin) between onset of symptoms and VIS410/placebo dosing
4. Subjects with influenza B infection
5. Subjects with lung transplant or history of severe chronic lung disease or any condition requiring > 2 L/minute of home oxygen therapy (ie, severe chronic obstructive pulmonary disease [COPD], pulmonary fibrosis)
6. Subjects on extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) at time of randomization
7. Subjects with active graft-vs-host disease, hematopoietic stem cell transplant within the previous 90 days, or human immunodeficiency virus infection with a CD4 cell count of less than 200 per cubic millimeter
8. Hospitalization for > 48 hours prior to randomization
9. High probability of mortality within 48 hours of randomization as determined by the Investigator
10. Women who are pregnant, breast-feeding, or considering to become pregnant
11. Subjects in whom nasopharyngeal swabbing is not possible
12. Subjects weighing less than 45 kg
13. Enrollment in any other investigational drug or device study, any disease or vaccine study within 30 days prior to Day 1 or within 5 half-lives of the investigational compound, whichever is longer
14. Presence of any preexisting illness that, in the opinion of the Investigator, would place the subject at an unreasonably increased risk through participation in this study
15. Subjects unable to comply with study protocol procedures and study visit schedules for whatever reason
16. Known or suspected alcohol or drug abuse, that is, abuse of a level that would compromise the safety or cooperation of the subject in the opinion of the Investigator |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios que se presentan a continuación no podrán participar en este estudio:
1. Sospecha o antecedente de intolerancia o hipersensibilidad al VIS410, al oseltamivir, a la medicación previa al tratamiento (difenhidramina, o ibuprofeno y ácido acetilsalicílico [AAS]) o a compuestos estrechamente relacionados (p.ej., anticuerpos monoclonales)
2. Antecedente de haber recibido anticuerpos monoclonales (incluido el VIS410) en los 3 meses previos a la administración de VIS410/placebo o administración prevista durante el periodo del estudio
3. Pacientes que hayan recibido más de 6 dosis de un tratamiento antivírico aprobado para la gripe (p.ej., oseltamivir oral, zanamivir inhalado, peramivir i.v. o ribavirina oral) en las 96 horas previas, entre la aparición de los síntomas y la administración de VIS410/placebo
4. Pacientes con infección por el virus de la gripe B
5. Pacientes con trasplante de pulmón o antecedentes de enfermedad pulmonar grave u otra enfermedad que requiera > 2 l/minuto de oxigenoterapia en el domicilio (es decir, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, fibrosis pulmonar)
6. Pacientes que se encuentren con oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en el momento de la aleatorización
7. Pacientes con enfermedad injerto contra huésped activa, trasplante de células madre hematopoyéticas en los 90 días previos o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana con una cifra de linfocitos CD4 inferior a 200 por milímetro cúbico
8. Hospitalización por un periodo > 48 horas antes de la aleatorización
9. Probabilidad elevada de mortalidad en las 48 horas de la aleatorización, de acuerdo con la opinión del investigador
10. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan previsto quedarse embarazadas
11. Pacientes a quienes no se les pueda realizar un frotis nasofaríngeo
12. Pacientes que pesen menos de 45 kg
13. Pacientes incluidos en otro estudio con un fármaco o dispositivo en fase de investigación, cualquier estudio de una enfermedad o vacuna en los 30 días previos al día 1 o en el periodo correspondiente a 5 semividas del compuesto en investigación, el lapso que sea más largo
14. Cualquier enfermedad preexistente que, en opinión del investigador, supondría para el paciente un riesgo elevado injustificable durante su participación en el estudio
15. Pacientes que por algún motivo no puedan cumplir con los procedimientos del estudio ni con la programación de visitas del estudio
16. Sospecha o antecedente de alcoholismo o drogadicción, es decir, consumo en un nivel que podría comprometer la seguridad y colaboración del paciente en opinión del investigador |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the time to cessation of O2 support resulting in a stable SpO2 > 95% for at least 6 hours on room air, return to baseline respiratory status, or hospital discharge with no need for additional O2 support, whichever occurs first.
The primary safety endpoint is the proportion of subjects with AEs and SAEs following administration of VIS410. |
El criterio principal de valoración de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta el cese del soporte con O2, con una SpO2 estable > 95% durante un mínimo de 6 horas con aire ambiental, la vuelta al estado respiratorio basal o el alta hospitalaria sin necesidad de soporte con O2, lo que ocurra primero.
El criterio principal de valoración de la seguridad es la proporción de pacientes con AA y AAG después de la administración del VIS410 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints can be evaluated by hospital staff at any time while the patient is hospitalized or during patient visit in case of a discharged patient. |
| Los criterios pueden ser evaluados por personal del hospital en cualquier momento mientras el paciente está hospitalizado o durante la visita del paciente en el caso de un paciente que haya sido dado de alta. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The difference between VIS410 + oseltamivir and oseltamivir alone treatment groups in the following endpoints:
• Peak viral load, viral AUC, duration of viral shedding, and time to resolution of viral load from nasopharyngeal swabs by TCID50 and qRT-PCR
• Time to clinical response defined as resolution of at least 4 of 5 vital signs
Afebrile with temperature ≤ 37.8°C, without use of antipyretics
Oxygen saturation > 95% on room air without support or return to pre-infection status, if pre-infection status was < 95%
Pulse rate ≤ 100/min
Systolic blood pressure (SBP) ≥ 90 mm/Hg, without vasopressor use
Respiratory rate < 24 beats per minute
• Total number of days on ventilation
• Number of days to resumption of usual activities
• All-cause and attributable mortality rates at Day 14 and 28
• Total number of days in hospital and/or intensive care unit (ICU) from admission to discharge and rate of rehospitalization due to influenza A relapse/complication
• The incidence, severity, and duration of signs and symptoms of influenza-like illness as assessed by the FluPRO Questionnaire (see Appendix 14.1)
• The percentage of subjects with new bacterial pneumonia/superinfection
• The percentage of subjects with influenza-related complications
• VIS410 population pharmacokinetic (PK) parameters in serum
• Titer of anti-VIS410 antibody positive samples
• Genotypic and/or phenotypic assessment to determine the emergence of VIS410 and oseltamivir-resistant viruses |
Diferencia entre los grupos de tratamiento con VIS410 + oseltamivir y con oseltamivir en monoterapia en cuanto a los siguientes criterios de valoración:
• Carga viral máxima, área bajo la curva (AUC) de la carga viral, duración de la eliminación del virus y tiempo transcurrido hasta la desaparición de la carga viral de las muestras nasofaríngeas mediante DICT50/RCP-TRc
• Tiempo transcurrido hasta la respuesta clínica, definida como la resolución de las alteraciones de por lo menos 4 de 5 signos vitales:
-Afebril, con temperatura ≤ 37,8°C, sin el uso de antipiréticos
-Saturación de oxígeno > 95% con aire ambiental, sin soporte de O2, o vuelta al estado anterior a la infección si en dicho estado la saturación era < 95%
-Frecuencia del pulso ≤ 100/min
-Presión arterial sistólica (PA) ≥ 90 mm/Hg, sin uso de vasopresores
-Frecuencia respiratoria < 24 latidos por minuto
• Número total de días con soporte ventilatorio
• Número de días transcurridos hasta el reinicio de las actividades normales
• Tasas de mortalidad por todas las causas y mortalidad atribuible el día 14 y el día 28
• Número total de días en el hospital y/o en la unidad de cuidados intensivo (UCI) desde el ingreso hasta el alta y tasa de rehospitalización debido a recaída/complicación de la gripe A
• Incidencia, gravedad y duración de los signos y síntomas seudogripales según la evaluación del cuestionario FluPRO (véase el Apéndice 14.1)
• Porcentaje de pacientes con una nueva neumonía o sobreinfección bacteriana
• Porcentaje de pacientes con complicaciones asociadas a la gripe
• Parámetros farmacocinéticos poblacionales de VIS410 en suero
• Concentración de anticuerpos anti-VIS410 en las muestras positivas
• Evaluación genotípica y/o fenotípica para establecer la aparición de virus resistentes al VIS410 y al oseltamivir |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints can be evaluated by hospital staff at any time while the patient is hospitalized or during patient visit in case of a discharged patient. |
| Los criterios pueden ser evaluados por personal del hospital en cualquier momento mientras el paciente está hospitalizado o durante la visita del paciente en el caso de un paciente que haya sido dado de alta. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Estonia |
| France |
| Georgia |
| Guatemala |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 23 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
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