| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-metastatic, unilateral, newly diagnosed, operable early breast cancer (EBC) of clinical stage II and III including inflammatory breast cancer. |
| Cáncer de mama precoz (CMP) unilateral, recién diagnosticado, operable y no metastásico en estadios clínicos II y III, incluyendo el cáncer de mama inflamatorio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2+ early breast cancer. HER2+ signals the cells to grow and multiply, and thus promote growth and spread of more cancer cells. |
| Cáncer de mama precoz (CMP) HER2 + . HER2 + les indica a las células que crezcan y se multipliquen, y así promueve el crecimiento y la diseminación de más células cancerosas. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to show equivalence of the total pathological complete response rate (tpCR) in patients treated with HD201 plus chemotherapy to that in patients treated with Herceptin® plus chemotherapy. tpCR will be assessed at the time of surgery after neoadjuvant treatment completion after 24 weeks. |
| El objetivo principal de este estudio es mostrar la equivalencia entre la tasa de respuesta completa anatomopatológica total (RCat) en las pacientes tratadas con HD201 más quimioterapia y la RCat en las pacientes tratadas con Herceptin® más quimioterapia. La RCat se evaluará en el momento de la intervención quirúrgica, una vez finalizado el tratamiento neoadyuvante de 24 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare total breast pathological complete response rate (bpCR) between the two arms at the time of surgery.
• To compare overall response rate (ORR) between the two treatment arms at the time of surgery.
• To compare event-free survival (EFS) between the two treatment arms one year after end of treatment.
• To compare overall survival (OS) between the two treatment arms one year after end of treatment.
• To compare immunogenicity of HD201 and Herceptin®.
• To compare safety and tolerability between the two treatment arms.
• To compare the PK profile of HD201 and Herceptin®. |
• Comparar la tasa de respuesta completa anatomopatológica en la mama (RCam) entre los dos grupos de tratamiento en el momento de la intervención quirúrgica.
• Comparar la tasa de respuesta global (TRG) entre los dos grupos de tratamiento en el momento de la intervención quirúrgica.
• Comparar la supervivencia sin acontecimientos (SSA) entre los dos grupos de tratamiento dos años después del fin del tratamiento.
• Comparar la supervivencia global (SG) entre los dos grupos de tratamiento dos años después del fin del tratamiento.
• Comparar la inmunogenicidad de HD201 y de Herceptin®.
• Comparar la seguridad y la tolerabilidad entre los dos grupos de tratamiento.
• Comparar la farmacocinética de HD201 y de Herceptin® a través de los valores de concentración valle. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacokinetics (and Ctrough): Sampling will be performed in all patients. At Cycle 5 (Week 12) and Cycle 8 (Week 21), samples will be taken before administration of treatment (Ctrough). |
| Farmacocinética (y Cvalle): Se extraerán muestras a todas las pacientes. En los ciclos 5 (semana 12) y 8 (semana 21), las muestras se tomarán antes de la administración del tratamiento (Cvalle). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able and willing to give written informed consent .
2. Females ≥ 18 years of age.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) < 2.
4. Known hormone receptor (oestrogen receptor and progesterone receptor) status.
5. HER2 overexpressed as assessed by o Immunhistochemistry (IHC) or o Fluorescent in site hybridisation (FISH); FISH positive is defined as FISH amplification ratio ≥ 2.0 / number of HER2 gene copies per cell > 2 o Chromogenic in situ hybridisation (CISH positive) o Patients with IHC score 3+ or positive FISH/CISH test o Patients with IHC score 2+ must also have a positive FISH/CISH test.
6. LVEF ≥ 50% or within the normal level of the institution, as assessed by echocardiography or MUGA scan.
7. Life expectancy > 12 weeks.
8. Adequate bone marrow function as evidenced by the following: o Absolute neutrophils count ≥ 1,500/µL o Haemoglobin ≥ 9 g/dL o Platelet count ≥ 100,000/µL Up to 5% deviation is acceptable.
9. Adequate hepatic and renal function as evidenced by the following: o Creatinine clearance ≥ 60 mL/min o Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) o AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN Up to 10% deviation is acceptable.
10. Ability to comply with the study protocol.
11. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose of study treatment and agree to use effective contraception (intrauterine device, diaphragm, diaphragm with spermicide or a reliable barrier method, e.g. condom, or condom with spermicide) throughout the study period and 7 months after discontinuation of study drug.
12. Non-metastatic, unilateral, newly diagnosed, operable early breast cancer (EBC) of clinical stage II and III including inflammatory breast cancer.
o Histologically confirmed primary invasive carcinoma of the breast. |
1. Capacidad y voluntad de dar el consentimiento informado por escrito.
2. Mujeres de edad ≥18 años.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Oncológico Cooperativo del Este] (ECOG) <2.
4. Estado conocido de los receptores hormonales (receptores de estrógeno y de progesterona).
5. Sobreexpresión de HER2 determinada mediante - inmunohistoquímica (IHQ) o - hibridación in situ con fluorescencia (FISH); un resultado positivo en la FISH se define como un cociente de amplificación ≥2,0/número de copias del gen HER2 por célula >2. - Resultado positivo en la hibridación in situ cromogénica (CISH). - Pacientes con una puntuación 3+ en la IHQ o con un resultado positivo en la FISH/CISH. - Las pacientes con una puntuación 2+ en la IHQ también deben tener un resultado positivo en la FISH/CISH.
6. FEVI ≥50 %, o dentro del intervalo de la normalidad del centro, determinada mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA).
7. Esperanza de vida >12 semanas.
8. Función adecuada de la médula ósea, definida por los siguientes parámetros: - Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µl - Hemoglobina ≥9 g/dl - Recuento de plaquetas ≥100 000/µl Se acepta una desviación de, como máximo, un 5 %.
9. Funciones hepática y renal adecuadas, definidas por los siguientes parámetros: - Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min - Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) - AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN Se acepta una desviación de, como máximo, un 10 %.
10. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
11. Las pacientes con capacidad de concebir deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar el uso de un método anticonceptivo eficaz (dispositivo intrauterino, diafragma, diafragma con espermicida o método de barrera fiable, p. ej., preservativo o preservativo con espermicida) durante todo el estudio y los 7 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
12. Cáncer de mama precoz (CMP) unilateral, recién diagnosticado, operable y no metastásico en estadios clínicos II y III, incluyendo el cáncer de mama inflamatorio.
- Carcinoma de mama primario invasivo confirmado mediante histología. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Metastatic (stage IV) with exception of supraclavicular nodes.
2. Bilateral Breast Cancer
3. Multicentric breast cancer
4. History of any prior invasive breast carcinoma, except for subjects with a history of ductal carcinoma in situ (DCIS) treated with surgery.
5. History of malignant neoplasms within 5 years prior to randomisation, except for curatively treated carcinoma in situ of uterine cervix, basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin (malignant neoplasms occurring more than 5 years prior to randomisation are permitted if curatively treated with surgery only).
6. Previous history of radiation therapy, anti-neoplastic immunotherapy, chemotherapy or anti-neoplastic biotherapy (including prior HER2 directed therapy).
7. Major surgery within 2 weeks prior to randomisation
8. Serious cardiac illness that would preclude the use of trastuzumab such as: o history of documented congestive heart failure(CHF) (New York Heart Association, NYHA, class III or greater heart disease) o LVEF < 50% by echocardiography or MUGA scan o angina pectoris requiring anti-anginal medication o evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG) o uncontrolled hypertension (systolic > 180 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg) o clinically significant valvular heart disease o high-risk uncontrolled arrhythmias.
9. Serious pulmonary illness enough to cause dyspnoea at rest or requiring supplementary oxygen therapy.
10. Known history of active hepatitis B virus (HBV) and active hepatitis C virus (HCV) infection.
11. Known HIV infection by patient declaration.
12. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
13. Known hypersensitivity to the IMPs, non-IMPs or any of the ingredients or excipients of the IMPs or non-IMPs.
14. Known hypersensitivity to murine proteins.
15. Pre-existing peripheral sensory or motor neuropathy ≥ grade 2 (as defined by NCI-CTCAE v4.03).
16. Lactating or pregnant woman. A pregnancy test is required for all women of childbearing potential including women who had menopause onset within 2 years prior to randomisation. Women of childbearing potential must agree to use contraceptive methods during the study and for 7 months after the last dose of IMP.
17. Participation in any clinical study or having taken any investigational therapy during the 1-month period immediately preceding administration of the first dose.
18. Patients unwilling to follow the study requirements. |
1. Cáncer de mama metastásico (estadio IV), exceptuando los ganglios linfáticos supraclaviculares.
2. Cáncer de mama bilateral.
3. Cáncer de mama multifocal.
4. Antecedentes de carcinoma de mama invasivo, excepto en los casos de carcinoma ductal in situ (CDIS) tratado con cirugía.
5. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la aleatorización, excepto en los casos, tratados con intención curativa, de carcinoma cervicouterino in situ y carcinoma basocelular o espinocelular (en los casos de neoplasia maligna ocurrida más de 5 años antes de la aleatorización, se permite la participación si se trataron con intención curativa únicamente con cirugía).
6. Antecedentes de radioterapia, inmunoterapia antineoplásica, quimioterapia o tratamientos biológicos antineoplásicos (incluyendo los tratamientos previos dirigidos a HER2).
7. Cirugía mayor en las 2 semanas previas a la aleatorización.
8. Cardiopatía grave que impida el uso de trastuzumab, por ejemplo: - Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada (cardiopatía de la clase III o superior según la New York Heart Association [Asociación del Corazón de Nueva York], NYHA) - FEVI <50 % determinada mediante ecocardiografía o MUGA. - Angina de pecho con necesidad de medicación antianginosa. - Signos de infarto transmural en el electrocardiograma (ECG). - Hipertensión no controlada (sistólica >180 mm Hg o diastólica >100 mm Hg). - Valvulopatía cardíaca de importancia clínica. - Arritmias no controladas de alto riesgo.
9. Enfermedad pulmonar lo suficientemente grave como para causar disnea en reposo o que requiera oxigenoterapia suplementaria.
10. Antecedentes conocidos de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC).
11. Infección conocida por el VIH declarada por la paciente.
12. Anomalías analíticas u otros trastornos graves físicos o psiquiátricos, agudos o crónicos, que puedan aumentar el riesgo que comporta la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a criterio del investigador, hagan que la paciente no sea apropiada para incorporarse al estudio.
13. Hipersensibilidad conocida a los medicamentos en investigación (MI), a los medicamentos no investigados (MNI), o a alguno de los componentes o excipientes de los MI o los MNI.
14. Hipersensibilidad conocida a las proteínas murinas.
15. Neuropatía periférica motora o sensorial preexistente de grado ≥2 (según la definición de los CTCAE, v4.03, del NCI estadounidense).
16. Mujer embarazada o en período de lactancia. Se exige una prueba de embarazo a todas las mujeres con capacidad de concebir, incluidas las pacientes con inicio de la menopausia en los 2 años anteriores a la aleatorización. Las mujeres con capacidad de concebir deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del MI.
17. Participación en algún estudio clínico o administración de algún tratamiento en fase de investigación durante el mes inmediatamente anterior a la administración de la primera dosis.
18. Pacientes reacias a obedecer los requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Total pathological complete response rate (tpCR), defined as complete absence of cancer cells in the breast and in the axillary lymph nodes (ypT0/is, ypN0) assessed in specimen obtained during surgery. |
| Tasa de respuesta completa anatomopatológica total (RCat), definida como la ausencia completa de células cancerosas en la mama y en los ganglios linfáticos axilares (ypT0/is, ypN0) evaluada en una muestra obtenida durante la intervención quirúrgica. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of surgery after neoadjuvant treatment completion after 24 weeks. |
| En el momento de la intervención quirúrgica, una vez finalizado el tratamiento neoadyuvante de 24 semanas. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• bpCR defined as complete disappearance of cancer cells in the breast (ypT0/is) at the time of surgery.
• Overall response rate (ORR) defined as proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by ultrasound and mammography and clinical examination prior to surgery.
• Overall survival (OS) defined as the time from randomisation until death from any cause.
• Event-free survival (EFS) defined as the time from randomisation until progression of disease or death from any cause.
Safety and tolerability:
• Safety and tolerability will be assessed using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events and CTC v4.03
• Cardiac dysfunction will be monitored by 12-lead ECG and measurement of the LVEF by echocardiography or MUGA scan
• Vital signs
• Clinical laboratory parameters Immunogenicity: Incidence of human trastuzumab antibodies at baseline, before surgery, at end of treatment and one year after completion of trastuzumab therapy. Pharmacokinetics (and Ctrough): Sampling will be performed in all patients. At Cycle 5 (Week 12) and Cycle 8 (Week 21), samples will be taken before administration of treatment (Ctrough). |
Eficacia:
• RCam definida como la desaparición completa de las células cancerosas en la mama (ypT0/is) en el momento de la intervención quirúrgica.
• Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes cuya mejor respuesta global es una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), evaluada mediante ecografía y mamografía más exploración física antes de la intervención quirúrgica.
• Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
• Supervivencia sin acontecimientos (SSA), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
Seguridad y tolerabilidad:
• La seguridad y tolerabilidad se evaluarán mediante los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), v4.03, del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) estadounidense.
• La disfunción cardíaca se monitorizará mediante ECG de 12 derivaciones y determinación de la FEVI por ecocardiografía o MUGA.
• Constantes vitales.
• Parámetros analíticos clínicos. Inmunogenicidad: Incidencia de anticuerpos humanos contra trastuzumab en la visita basal, antes de la intervención quirúrgica, al final del tratamiento y un año después del fin del tratamiento con trastuzumab. Farmacocinética (y Cvalle): Se extraerán muestras a todas las pacientes. En los ciclos 5 (semana 12) y 8 (semana 21), las muestras se tomarán antes de la administración del tratamiento (Cvalle). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of surgery. |
| En el momento de la intervención quirúrgica. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Netherlands |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Thailand |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto participante en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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